Инсулин: механизм действия
Действие инсулина начинается с его связывания со специфическим гликопротеиновым рецептором на поверхности клетки-мишени. Различные эффекты этого гормона могут проявлятся либо через несколько секунд или минут (транспорт, фосфорилирование белков, активация и ингибирование ферментов, синтез РНК), либо через несколько часов (синтез белка или ДНК и клеточный рост).
При связывании инсулина с рецептором происходят следующие события:
1)изменяется конформация рецептора,
2)рецепторы связываются друг с другом, образуя микроагрегаты, пятна (patches) или нашлепки,
3)рецептор подвергается интернализации и
4)возникает какой-то сигнал.
Интернализация, вероятно, служит средством регуляции количества рецепторов. В условиях высокого содержания инсулина в плазме, например при ожирении или акромегалии, число инсулиновых рецепторов снижается и чувствительность тканей-мишеней к инсулину уменьшается. Такая "снижающая" регуляция обусловлена потерей рецепторов в результате их интернализации, т.е. процесса проникновения инсулин-рецепторных комплексов в клетку путем эндоцитоза с помощью покрытых клатрином пузырьков . "Снижающая" регуляция объясняет отчасти инсулинорезистентность при ожирении и сахарном диабете II типа .
Хотя механизм действия инсулина изучается более 60 лет, природа внутриклеточного сигнала, остается неизвестной.
Инсулиновый рецептор сам является ферментом, чувствительным к инсулину, поскольку при связывании инсулина он подвергается аутофосфорилированию . Эта функция осуществляется бета-субъединицей . Инсулин повышаетVmax этой ферментативной реакции, а двухвалентные катионы, особенно Mn2+, снижают Км для АТР.
Участие тирозинкиназы в преобразовании инсулин-рецепторного сигнала не доказано, но оно могло бы заключаться в фосфорилировании специфического белка, инициирующего действие инсулина, в запуске каскада фосфорилирование-дефосфорилирование, в изменении некоторых свойств клеточной мембраны или образовании какого-то связанного с мембраной продукта, например фосфолипида.
АДЕНИЛАТЦИКЛАЗНЫЙ СИГНАЛЬНЫЙ ПУТЬ В РЕГУЛЯЦИИ ДЕЙСТВИЯ ИНСУЛИНА
