Геномный импринтинг - модель эпигенетической регуляции у млекопитающих
Геномный импринтинг имеет преимущество перед другими моделями эпигенетического регулирования генов у млекопитающих, поскольку и активная, и неактивная родительские аллели расположены в одном и том же ядре и находятся в одной и той же транскрипционной среде. В результате любое эпигенетическое различие между этими двумя родительскими аллелями должно с большей вероятностью коррелировать с их транскрипционным состоянием в противоположность эпигенетическим системам типа "до и после" ["before and after" epigenetic systems], где эпигенетические изменения могут также отражать измененное состояние дифференцировки клетки. Присутствие и активной, и "молчащей" родительской аллели в одном и том же ядре делает геномный импринтинг идеальной системой для изучения эпигенетической регуляции генов, но и создает некоторые трудности, поскольку необходимо сначала отличить одну из родительских аллелей, чтобы идентифицировать специфические особенности, связанные с активностью и сайленсингом генов. Эти трудности были в основном преодолены у мышей в связи с разработкой модельных систем, позволяющих различать материнские и отцовские хромосомы ( рис. 19.1 ).
Несмотря на тот факт, что пути эпигенетической регуляции генов весьма консервативны в эволюции, для каждого организма должны, вероятно, существовать отличия, связанные с типом организации генома. Геном млекопитающих демонстрирует необычную организацию, где гены чередуются [intersperse] с высококопийными повторами (известными также как перемещаемые элементы). Это существенно увеличивает длину большинства генов, как и расстояние между соседними генами ( Kazazian, 2004 ). Это контрастирует с другими модельными организмами, такими как дрожжи, инфузории, грибы, нематоды, растения и Drosophila, геномы которых обнаруживают тенденцию оставаться свободными от повторов или, по крайней мере, отделять повторы от генов ( Rabinovicz et al., 2003 ).
Было замечено, что у многих организмов высококопийные повторы привлекают метилирование ДНК и репрессивные модификации гистонов. Полагали, что это является, главным образом, защитной адаптацией против вторжения нуклеотидных последовательностей чужеродной ДНК (т.е., ретропозонов, транспозонов и вирусов). При обсуждении того, каким образом эпигенетические механизмы действуют у млекопитающих, необходимо, следовательно, принимать во внимание эту "перемежающуюся" природу повторов и генов ( Goll and Bestor, 2005 ). Примечательно, что то обстоятельство, что интроны млекопитающих богаты повторами и, тем не менее, гены способны весьма интенсивно транскрибироваться, делает менее вероятным, что геном млекопитающих организован в крупные блоки "молчащего" гетерохроматина или активного эухроматина. Этот взгляд получает некоторую поддержку при анализе паттернов хроматина у человека в масштабах всего генома, который показывает, что активные модификации гистонов обычно ограничены промоторами или короткими участками, предположительно являющимися регуляторными элементами ( Kim et al., 2005 ). Расположение импринтированных генов кластерами, которые содержат реципрокно экспрессируемые перекрывающиеся гены, а также гены, вовсе избегающие импринтинга, говорит в пользу возникающего в последнее время представления о том, что модификации хроматина в геноме млекопитающих могут не распространяться сколько-нибудь далеко.
Что может дать геномный импринтинг для понимания эпигенетики млекопитающих? Хотя характеристика кластеров импринтированных генов далека от завершения, они явно могут дать информацию о том, как гены контролируются в локальных участках или доменах. На сегодняшний день кластеры импринтированных генов уже дали примеры cis-действующих нуклеотидных последовательностей ДНК, которые регулируются метилированием ДНК; генов, которые сайленсируются "по умолчанию" в геноме млекопитающих и требуют эпигенетической инактивации для своей экспрессии; удаленных регуляторных элементов, которые могут действовать как инсуляторы, и необычных ncRNAs , которые сайленсируют крупные домены генов в cis-конфигурации. Время покажет, являются ли эти типы эпигенетических регуляторных механизмов уникальными для импринтированных кластеров или же можно обнаружить, что они регулируют экспрессию неимпринтированных генов в геноме млекопитающих.
