Ключи от генетики и биологии развития
Что бы ни происходило с определением эпигенетики, с начала 20-го столетия неуклонно накапливались идеи и научные данные, лежащие в основе современного понятия "эпигенетика". В 1930 году Герман Меллер ( Muller, 1930 ) описал у Drosophila класс мутаций, которые он назвал "eversporting displacements" ("eversporting" в данном случае обозначает высокую частоту фенотипического изменения). Эти мутанты были связаны с хромосомными транслокациями (displacements), но "даже тогда, когда все части хроматина, по всей видимости, были представлены в нормальной дозе, - хотя и были ненормально расположены относительно друг друга, - фенотипический результат не всегда был нормальным". В некоторых из этих случаев Меллер наблюдал мух, у которых были пятнистые глаза. Он думал, что это, вероятно, обусловлено "генетическим разнообразием различных клеток, формирующих глаз", но дальнейший генетический анализ привел его к тому, чтобы связать необычные свойства с хромосомной перестройкой; он сделал вывод, что "с этим как-то связаны, скорее, хромосомные участки, влияющие одновременно на различные признаки, чем отдельные гены или гипотетические генные элементы". На протяжении последующих 10-20 лет убедительные данные, полученные во многих лабораториях ( Hannah, 1951 ), подтвердили, что эта пятнистость, мозаичность возникает тогда, когда перестройки ставят рядом ген белых глаз и гетерохроматиновые районы.
В течение этого периода хромосомные перестройки всех типов были объектом огромного внимания. Было очевидно, что гены не являются полностью независимыми сущностями; на их функционирование может влиять их локализация в геноме - как было многократно продемонстрировано на многих мутантах Drosophila, которые приводили к мозаицизму, а также на других мутантах, связанных с транслокациями в эухроматиновые районы, у которых можно было наблюдать эффекты положения более общего типа (не мозаичного). Стала также ясной - главным образом благодаря работам МакКлинток ( McClintock, 1965 ) - роль перемещаемых элементов в генетике растений.
Вторая линия доказательств берет свое начало в исследованиях процессов развития. Было очевидно, что во время развития имеет место дивергенция фенотипов среди дифференцирующихся клеток и тканей, и оказалось, что такие различные особенности фенотипа, однажды установившись, могут клонально наследоваться делящимися клетками. Хотя на этом этапе стало понятно, что существует клеточноспецифичное программирование и что оно может быть передано дочерним клеткам, было не столь очевидно, каким образом это происходит.
Был придуман и рассмотрен целый ряд механизмов. В частности, для исследователей-биохимиков клетка характеризовалась многочисленными взаимозависимыми биохимическими реакциями, которые поддерживают ее идентичность. Например, в 1949 году Макс Дельбрюк (Delbrbck, цит. в Jablonka and Lamb, 1995 ) предположил, что простая пара биохимических цепей реакций, каждая из которых продуцирует в качестве промежуточного вещества ингибитор другого пути, могла бы в результате давать систему, способную переключаться между двумя устойчивыми состояниями. Несколько позже были обнаружены реальные примеры таких систем - в Lac-опероне Escherichia coli ( Novick and Weiner, 1957 ) и в переключении фага между лизогенным и логическим состояниями ( Ptashne, 1992 ).
Функционально эквивалентные модели можно придумать и для эукариот. Предметом живого интереса и дискуссий был, конечно, сравнительный вклад ядра и цитоплазмы в передачу дифференцированного состояния в развивающемся эмбрионе; самостабилизирующаяся цепь биохимических реакций предположительно должна была поддерживаться при делении клетки. Второй тип эпигенетической передачи был четко продемонстрирован у Paramecium и других инфузорий, у которых картина расположения ресничек могла варьировать у отдельных особей и наследоваться клонально ( Beisson and Sonneborn, 1965 ). Результатом изменения этого кортикального паттерна с помощью микрохирургии была передача нового паттерна последующим поколениям. Было высказано предположение, что сходные механизмы работают и у многоклеточных организмов, у которых локальные цитоплазматические детерминанты влияют на организацию клеточных компонентов таким образом, что эта организация может передаваться при клеточном делении ( Grimes and Aufderheide, 1991 ).
