Регуляция эпигенетической программы у мышей после спецификации PGC
Активное эпигенетическое программирование и репрограммирование в линии половых клеток продолжается после спецификации PGC ( Seki et al., 2005 ). Этот период развития отмечен стиранием некоторых репрессивных эпигенетических модификаций, что позволяет клеткам половой линии приобрести плюрипотентные характеристики, которые, возможно, являются предпосылкой последующей тотипотентности .
Основными наблюдаемыми изменениями являются исчезновение H3K9me2 на стадии Е8.0 и уменьшение уровня НР1альфа на стадии Е 9.0 в эухроматиновых и перицентрических гетерохроматиновых районах ( Seki et al., 2005 ). Вместе с тем в PGC, начиная со стадии Е8.0 и далее, происходит уменьшение общего уровня метилирования ДНК. В то время как происходит уменьшение H3K9me2 и ДНК метилирования, наблюдается прогрессивное увеличение H3K27meЗ , репрессивной модификации, опосредованной Ezh-белком группы polycomb , Ezh2 ( рис. 20.5 ). Потеря ДНК метилирования сопровождается репрессией de novo ДНК-метилтрансфераз Dnmt3a и Dnmt3b , а также временным уменьшением Dnmt1 . Следует заметить, что потеря ДНК метилирования НЗК9mе2 также совпадает с возобновлением экспрессии гена Nanog , который является ключевым геном, связанным с плюрипотентностью ( Yamaguchi et al., 2005 ). Nanog впервые экспрессируется во внутренних клетках на стадии поздней морулы и в клетках внутренней массы бластоцисты . Однако экспрессия этого гена быстро уменьшается после имплантации и возобновляется только после спецификации PGC. Вместе с экспрессией других плюрипотентных генов, включая Oct4 , Sox2 и Esg1 , это показывает, что половые клетки приобретают плюрипотентные свойства ( рис. 20.5 ).
Дополнительные события интенсивного эпигенетического программирования происходят после попадания PGC в развивающиеся гонады ( Surani et al., 2004 ). Во-первых, происходит увеличение метилирования НЗК4 и ацетилирования НЗК9, что является характерным для пермиссивного состояния хроматина, исключающего НЗК9mе. Кроме того, происходит повсеместное геномное деметилирование ДНК ( рис. 20.5 ), включающее стирание родительских импринтов и метилирования в единичных копиях генов. В женских эмбрионах в это время происходит реактивация неактивной Х-хромосомы.
Хотя существует эффективный механизм стирания "приобретенных" эпигенетических модификаций, не все эпигенетические метки полностью удаляются во время развития половых клеток. Например, метилирование ДНК семейства транспозонов IAP репрограммируется только частично ( Lane et al., 2003 ). Неполное удаление эпигенетических меток, очевидно, может привести к эпигенетическому наследованию через линию половых клеток. И этому имеется ряд примеров у млекопитающих ( Chong and Whitelaw, 2004 ). Чтобы понять, насколько широко этот феномен распространен и сколько генов могут быть в него вовлечены, нужны дальнейшие исследования.
