Эпигенетика и FSHD (плече-лопаточно-лицевая миопатия)
Плече-лопаточно-лицевая миопатия (FSHD; OMIM 158900) - это аутосомная доминантная мышечная дистрофия, характеризующаяся прогрессирующим разрушением мускулов лица, предплечья и плеча . Более тяжелые случаи характеризуются потерей слуха , и очень небольшая доля детей, имеющих тяжелую форму заболевания, страдают умственной отсталостью и припадками ( Mathews, 2003 ). Основной локус для FSHD (FSHD1) картируется в субтеломерном участке хромосомы 4q35 рядом с D4Z4 - низкокопийном повторе, который содержит совокупность единиц, обогащенных GC и имеющих длину 3.3 т.о. Эта повторяющаяся совокупность полиморфна и содержит 11-150 единиц на нормальных хромосомах, тогда как на FSHD хромосомах данная совокупность находится в диапазоне 1-10 единиц. ( Wijmenga et al., 1992 ; van Deutekom et al., 1993 ). Второй вариабильный саттелитный повтор - последовательность (бета-68 п.о. Sau3A) дистальнее D4Z4 - оказывается, принимает участие в развитии FSHD. Вариант 4qA в бета-саттелитном повторе, наряду с сокращением повтора D4Z4 необходим для проявления FSHD ( Lemmers et al., 2002 ). Пока не вполне понятно, как именно сокращение D4Z4 вместе с вариантом 4qA (бета-саттелит) вызывет болезнь. Участок 4q35, содержащий D4Z4, имеет сходство с другими субтеломерами и проявляет черты, типичные для гетерохроматиновых участков ( Flint et al., 1997 ; Tupler and Gabellini, 2004 ). Исследования in vitro и in vivo выявили в D4Z4 последовательность 27 п.о., которая связывается с комплексом, называемым " D4Z4-репрессирующий комплекс" (DRC) , который включает в себя транскрипционный репрессор YingYang1 ( YY1 ), бокс 2 группы высокой подвижности ( HMGB2 ) и нуклеолин ( Gabellini et al., 2002 ). Бикмор и вандер Маарель, а также Габеллини с коллегами предположили, что сокращение повторов вызывает менее репрессивное состояние хроматина, что приводит к усиленной транскрипции генов 4q35-qter ( Bickmore and van der Maarel, 2003 ; Tupler and Gabellini, 2004 ). Обнаружение повышенной экспрессии трех генов - FRG1 и FRG2 (участок FSHD, гены 1 и 2) и переносчик нуклеотида аденина 1 ( ANT1 ) - в мышцах пациентов с FSHD по сравнению с нормальной мускулатурой, согласуется с этой гипотезой ( Gabellini et al., 2002 ). Остается еще выяснить, являются ли изменения в экспрессии этих генов прямым или косвенным следствием сокращений D4Z4 и влияет ли разрегулировка дополнительных генов на фенотип, связанный с заболеванием.
