Эпигенетика и PHP (псевдогипопаратироидизм)
Псевдогипопаратироидизм (PHP, pseudohypoparathyroidism) представляет собой группу фенотипов, являющихся результатом функционального гипопаратироидизма, несмотря на нормальный уровень паратироидного гормона ( РТН , parathyroid hormone). Такие пациенты устойчивы к РТН (паратироидному гормону). Существует несколько клинических подтипов - Ia, Ib, Ic, II и наследуемая остеодистрофия Олбрайта (OMIM 103580). Кроме функционального псевдогипопаратироидизма и остеодистрофии эти клинические варианты могут проявлять ряд соматических дефектов и дефектов развития . Гетерогенные с клинической точки зрения фенотипы являются результатом мутаций в гене GNAS1 , кодирующем полипептид 1 ( Gsaльфа ) - белок, обладающий aльфа- стимулирующей активностью и связывающийся с гуанином. GNAS1 картируется в хромосоме 20q13.2 . Локус GNAS1 имеет три альтернативных первых экзона, расположенных "вверх по течению" (экзоны 1A, XL, и NESP55), которые сплайсированы с экзонами 2-13 и производят разные транскрипты, и в случае с NESP55 и XL этот альтернативный сплайсинг продуцирует уникальные белки. Около этих экзонов имеются дифференциально метилированные участки, принуждающие NESP55 экспрессироваться исключительно с материнских аллелей, тогда как XL, экзон 1A и антисмысловой транскрипт для NESP55 экспрессируются у отца. Хотя транскрипт, кодирующий белок Gsaльфа, экспрессирован биаллельно, в некоторых тканях, таких как проксимальные почечные канальцы, преимущественно экспрессирована материнская аллель. Сочетание геномных и тканеспецифичных импринтингов объясняет изменчивые фенотипы и эффект происхождения от одного или другого родителя даже для тех мутаций, которые имеют ясный аутосомный доминантный паттерн наследования ( Hayward et al., 1998 ). Следует отметить, что у одного пациента с отцовской UPD участка GNAS1 развилось заболевание по типу 1бета ( Bastepe et al., 2003 ).
