Эпигенетика и болезни человека: общее резюме
Последние десятилетия мы были свидетелями беспрецедентного успеха в идентификации генетических основ многих болезней человека. Изучение взаимоотношений генотипа и фенотипа бросает вызов клиницистам и исследователям, поскольку некоторые наблюдения не так просто поддаются объяснению. Например, однояйцевые близнецы, несущие мутацию, которая приводит к одному и тому же заболеванию, могут отличаться друг от друга по клиническим показателям. Мутация, передающаяся в семье, представляющей ряд поколений, может вызывать довольно сильно различающиеся заболевания, в зависимости от пола родителя, передающего эту мутацию. Изучение таких необычных случаев вскрыло роль эпигенома (измененной генетической информации, возникшей без изменения в нуклеотидной последовательности ДНК) в вопросах здоровья и болезней. Эти исследования показали, что некоторые области генома млекопитающих функционально неравноценны, в зависимости от того, представлены ли они материнскими или отцовскими аллелями. У пациентов, наследующих обе гомологичные хромосомы (или их сегменты) от одного и того же родителя (однородительская дисомия - uniparental disomy, UPD ), наблюдается потеря экспрессии некоторых генов, которые экспрессируются только в материнских аллелях (в случае отцовской UPD), и повышение уровня экспрессии отцовских генов. Довольно скоро стало общепризнанным, что UPD, как и измененные ДНК-модификации (эпигенетические мутации, которые могут изменять метилирование ДНК ), являются молекулярной основой целого ряда неврологических нарушений и нарушений развития . Интересно, что для многих нарушений такого рода либо эпигенетические, либо генетические мутации могут приводить к одному и тому же фенотипу. Это часто происходит потому, что генетические мутации нарушают функцию гена, неправильно регулируемую в тех случаях, когда на данный локус влияют эпигенетические дефекты.
В другом классе заболеваний, где генетические мутации вызывают утрату функций белков, участвующих в метилировании ДНК или ремоделинге хроматина , фенотипы возникают в результате изменения эпигенетических состояний в одном или нескольких локусах. Взаимоотношения между геномом и эпигеномом расширили круг типов молекулярных событий, вызывающих заболевания человека. Они могут возникать de novo или быть унаследованными, могут быть генетическими или эпигенетическими и, что особенно интересно, некоторые из них могут быть подвержены влиянию факторов внешней среды. Обнаружение того факта, что внешние факторы, такие как режим питания или "жизненный опыт", изменяют эпигеном (в частности, метилирование ДНК), вероятно дает нам механистическое понимание нарушений с генетической предрасположенностью и сильным влиянием окружающей среды. В число таких нарушений входят дефекты нервной трубки и заболевания, лежащие в сфере психиатрии. Установление внешних факторов, влияющих на эпигеном, внушает надежду на разработку медицинских вмешательств, которые смогут снизить риск нарушений развития раковых заболеваний и нервно-психических расстройств или уменьшить их тяжесть.
