Коллаген: ингибирование биосинтеза для лечения фиброза: введение
Нормальное заживление раны включает образование рубцов и фиброзной ткани , в значительной степени состоящей из коллагеновых фибрилл . Несмотря на то, что в умеренных количествах фиброзная ткань необходима при заживлении ран, фиброзный материал часто накапливается в избыточных количествах и ухудшает нормальное функционирование поврежденной ткани.
Избыточное накопление фиброзной ткани становится существенным событием в процессе рубцевания кожи, следующим за ожоговым или травматическим повреждением, а также фиброза печени, легких и почек, следующего за повреждением указанных органов. Следовательно, существует значительная потребность в агентах ингибирования или модуляции синтеза коллагена при фиброзных заболеваниях. Возможные мишени ингибирования синтеза коллагена включают транскрипцию генов, трансляцию мРНК, а также некоторые уникальные посттрансляционные ферменты, участвующие в биосинтезе белка.
Недавние исследования показали, что синтез коллагена I-го типа в культуре клеток может быть специфически ингибирован антисенс-олигонуклеотидами [ Colige ea 1991 , Laptev ea 1994 , Marini ea 1994 ].
Однако, достигнутая степень ингибирования сильно варьирует и едва превышает 50% [ Colige ea 1991 , Laptev ea 1994 ]. В аналогичных экспериментах с антисенс-геном к человеческому коллагену I-го типа с инвертированным 3'-концом была показана высокая эффективность ингибирования синтеза коллагена у трансгенной мыши, экспрессирующей человеческий миниген COL1A1 с внутренней делецией [ Khillan ea 1994 ].
Результаты позволяют предположить, что содержащие последовательности интронов химерные генные конструкции с лишь частично инвертированным геном могут быть особенно эффективными в качестве антисенс-генов, способных ингибировать синтез коллагена в условиях фиброза. Однако, как стратегия антисенс-олигонуклеотидов, так и стратегия антисенс-генов представляет, как оказалось, значительные проблемы, связанные с доставкой агентов должным образом, необходимым для ингибирования фиброза in vivo.
