Trk-рецепторы: роль IgL и лейцин-богатых доменов
Противоречия в оценке роли IgL-доменов и лейцин-богатых мотивов могут быть результатом использования авторами разных экспериментальных систем. Утверждение, что нейротрофины связываются с LRM, а не с IgL, следовало из опытов по связыванию in vitro с использованием синтетических LRM-пептидов и доменов LRM и tgL, синтезированных в бактериальньхх клетках. Данные о ключевой роли IgL-доменов основывались на опытах совершенно другого рода. Внеклеточную часть Trk- рецептора продуцировали в эукариотических клетках в виде химерной молекулы, содержащей на С-конце Fc-фрагмент иммуноглобулина. Уникальная способность Ре-фрагментов образовывать димеры с крайне высоким сродством приводила к тому, что внеклеточные домены Trk-рецептора в химерных молекулах оказывались в непосредственной близости, образуя "преформированный димер". Димеризация же рецептора, как уже указывалось выше, считается ключевым событием для активации любого из Trk-рецепторов. Как известно, лейцин-богатые мотивы во многих типах белков осуществляют белок-белковые взаимодействия . Вполне вероятно, что и в Trk-рецепторах лиганд-зависимая димеризация обеспечивается LRM-субдоменами и является первым звеном сложной цепи событий. В искусственно "преформированном димере" потребность в этой стадии естественно отпадает. LRM-домены в процессе или в результате димеризации теряют способность связываться с лигандом, позволяя ему "соскользнуть" к IgL-доменам. В то же время димеризация создает специфический участок связывания нейротрофина в области доменов IgLz, отсутствующий у мономеров рецептора. Лиганд-рецепторное взаимодействие в этом вновь сформированном участке стабилизирует димеризацию и индуцирует трансфосфорилирование внутриклеточных киназных доменов. Хотя данная схема и позволяет примирить некоторые из существующих противоречий, экспериментальных данных, необходимых для того, чтобы окончательно понять, как работают рецепторы нейротрофинов, пока еще недостаточно. Окончательно ясно лишь одно - взаимодействие нейротрофина с рецептором является сложным многоступенчатым процессом, в котором каждый субдомен выполняет свою специфическую функцию.
