Болезнь Альцгеймера: молекулярная модель
Главным достижением в области исследования болезни Альцгеймера за последние пять лет является доказательство генетической гетерогенности этой болезни. Выявлено, по крайней мере, три группы генов, мутации в которых вызывают БА или являются факторами риска:
- гены пресенилинов (PS1 и PS2),
- ген амилоидного предшественника (АРР) и
- ген аполипопротеина Е (АроЕ) .
Структура и клеточные функции этих генов и их продуктов являются совершенно различными, хотя общие гистопатологические признаки и являются идентичными или сходными у пациентов с генетическими дефектами в разных генах.
Целый ряд внешних факторов также может оказывать влияние на инициацию БА (например, травма головы ) или, напротив, на снижение риска заболевания (например, курение ) [ Amaducci ea 1994 ].
Наиболее привлекательной и просто объясняемой гипотезой является признание центральной роли амилоида как нейротоксического агента, ведущего к нейродегенерации в отдельных участках мозга. Помимо перечисленных аргументов, наиболее важным аргументом в пользу такой гипотезы является прямая идентификация мутации в АРР-гене в некоторых редких семейных случаях БА. Другим аргументом является аналогия с рядом других амилоидных болезней, ведущих к нейродегенерации. Например, мутации в гене цистеина С или в прионе ведут к формированию нерастворимых фибриллярных форм данных белков (амилоидов) и нейродегенеративным заболеваниям - церебральному инсульту HCHWA I исландского типа или "прионовским" болезням типа GSS соответственно.
В то же время, имеются аргументы и против гипотезы амилоидной природы болезни Альцгеймера. Например, другие мутации в прионе ассоциированы с накоплением амилоида лишь в 10% случаев, но также вызывают процесс нейродегенерации. При болезни Альцгеймера плотность или количество амилоидных бляшек не коррелирует со степенью и тяжестью дегенерации и деменции. Характерно также, что мутации в гене пресенилина не сосредоточены в какой-либо отдельной области пептида (которая, например, могла бы быть ответственна за связывание и протеолиз АРР), а распределены в районах трансмембранных доменов или ассоциированых участков по всей длине полипептида. Более того, такие сайты эволюционно консервативны даже у беспозвоночных и ответственны, следовательно, за фундаментальные клеточные функции.
Для дальнейших исследований можно выдвинуть следующую рабочую гипотезу. Нарушения структуры мембраны внутриклеточных органелл ( ER и компоненты Гольджи ), вызванные мутациями в генах пресенилинов или в специфических участках АРР-гена (имеется в виду мембраноассоциированый домен А(3) или же АроЕ гене, осуществляющем метаболизм липопротеинов - компонентов таких мембран, могут вести к нарушению внутриклеточного метаболизма, процессинга и транспорта белков. Гибель нейронов при этом может быть вызвана множественным нарушением такого метаболизма или опосредовано, через нейротоксический эффект амилоидных бляшек, накапливающихся в результате такого процесса. Данная гипотеза может быть проверена более детальным анализом структуры компонент ER у больных БА с мутациями в пресенилинах. Одним из важных дальнейших направлений исследований пресенилинов представляется также выявление факторов, специфических при старении отдельных участков мозга (например, гиппокампа и височных областей коры больших полушарий), взаимодействие с которыми ведет к болезни Альцгеймера.
