Пресенилины мутантные: индукция суперпродукции AP-1-42(43)
Возникновение амилоидных бляшек является главным ранним событием общего патологического процесса при БА. В тоже время вопрос, является ли накопление амилоидных бляшек непосредственной причиной гибели нейронов и БА или следствием общего дегенеративного процесса, оставался открытым, особенно в связи с обнаружением генов и белков пресенилинов, принципиально отличающихся от предшественника амилоида (АРР).
За период, прошедший с момента открытия генов пресенилинов, было предпринято много попыток изучить их взаимодействие с белком АРР или его продуктом Ар-1-40 . Были получены следующие наиболее важные данные.
1) Мутации в обоих генах пресенилинов ассоциированы с увеличением концентрации полипептида Ар-42-43 в плазме крови или неокортексе головного мозга больных БА; повышенное содержание этого продукта наблюдали также у пресимптоматических носителей (родственников больных БА), а также в клеточных культурах и у трансгенных мышей, трансфецированных мутантными пресенилинами [ Duff ea 1996 , Schemer ea 1996 , Lemere ea 1996 , Tomita ea 1996 ].
Из этих опытов следует вывод, что повышенное содержание Ар-42-43 является не вторичным, а первичным феноменом при БА. Так как экспрессия АРР при этом сама по себе не изменяется, мутантные пресенилины, таким образом, изменяют протеолиз АРР и селективно увеличивают секрецию изоформы Ар-42-43.
Эта изоформа предрасположена к формированию нерастворимых фибрилл, по крайней мере in vitro [ Jarrett ea 1993 ]. Неясен пока механизм такого воздействия мутантных пресенилинов. Изменение протеолиза и непосредственное взаимодействие между PS и АРР могло бы осуществляться в эндоплазматическом ретикулуме в процессе транспорта белков либо через промежуточные продукты. Показано, что антитела к продуктам PS1 и PS2 преципитируют также их комплексы с АРР-белками и, следовательно, эти продукты непосредственно, физически ассоциированы друг с другом в клетках. Хотя данные исследования явно свидетельствуют в пользу гипотезы о центральной роли Р-амилоида в патогенезе пресенилинов и БА, нельзя исключать и другие формы влияния пресенилинов на патогенез БА, которые могут оказаться несвязанными напрямую с накоплением Р-амилоида.
