Пресенилины: синтез, процессинг и модификации при БА
Уровень транскрипции генов PS1 и PS2 одинаков в неокортексе головного мозга у взрослых, и мутации изменяют высококонсервативные позиции в обоих генах. Процессинг полипептидов PS1 и PS2 в результате протеолиза в районе гидрофильной петли также сходен. Возможно, что некоторые незначительные отличия внутриклеточной локализации, например, преимущественная локализация PS1 в эндоплазматическом ретикулуме, а PS2 - в аппарате Гольджи. или большая "лигандная" активность высокодивергированной гидрофильной петли продукта PS1 определяет большую пенетрантность мутаций и значительно более широкую встречаемость форм БА с мутациями в PS 1.
Так как ни в одном случае не обнаружено нонсенс-мутации в генах PS при БА, наиболее вероятной причиной аутосомнодоминантного характера патологии является изменение или приобретение новых функций мутантными формами пресенилинов, а не потеря нормальной функции.
В серии работ было показано, что полноразмерные полипептиды PS-1 и PS- 2 (40-50 кДа) подвержены протеолизу в клетках мозга и клеточных культурах ( рис. 5 ) и существуют в виде двух основных форм, а именно - N-терминалыюго (28 кДа) и С-терминального (18 кДа) фрагментов.
Хотя в ряде работ было показано, что некоторые AD- мутации могут изменять такой процессинг, в большинстве случаев мутации не влияют на протеолиз полипептидов PS1 или PS2. Не было обнаружено также каких-либо изменений в гликозилировании или фосфорилировании мутантных пресенилинов [ Merken ea 1996 , Lee ea 1996 , Mann ea 1996 ].
