Синуклеины: возможная роль в патогенезе болезни Альцгеймера
Одно из основных патогистологических проявлений болезни Альцгеймера - появление в высших отделах центральной нервной системы характерных внеклеточных отложений в форме бляшек. Основным компонентом таких старческих амилоидных бляшек является так называемый амилоид бета , ( Абета, бета/A4 )- пептид - продукт специфического протеолиза белка предшественника амилоида APP [ Selkoe ea 1993 ].
Предложено множество моделей, объясняющих механизмы нарушения нормального метаболизма APP и агрегации растворимых A бета-пептидов , приводящей к формированию амилоидных фибрилл, однако ни одна из них не объясняет всех известных фактов и не получила строгого экспериментального подтверждения [ SelkoeD.J. ea 1994 , Kelly ea 1996 , Neve ea 1998 , Kirn ea 1997 , Hardy ea 1997 ].
Большинство исследователей, однако, сходятся во мнении, что присутствующие в бляшках минорные белки и пептиды, по-видимому, играют роль триггеров или затравок агрегации Aбета-пептидов [ Wisniewski ea 1992 , Ma ea 1994 ].
Внутренний фрагмент альфа-синуклеина , названный NAC-пептидом , также был выделен из амилоидных бляшек коры головного мозга пациентов, страдавших БА, что послужило первым указанием на участие синуклеинов в патогенезе этого заболевания [ Veda ea 1993 ].
Присутствие альфа-синуклеина в бляшках было показано и иммуногистохимическими методами с использованием антител против NAC-пептида [ Veda ea 1993 , Iwai ea 1995 ].
В дальнейшем обнаружили, что и альфа-, и бета-синуклеины , и NAC-пептид способны связываться с Абета-пептидами , инициировать их агрегацию и формировать полимеры (как гомо-, так и гетерополимеры с Aбета-пептидами), обладающие физико-химическими свойствами амилоида [ Iwai ea 1995 , Jensen ea 1995 , Yoshimoto ea 1995 , Jensen ea 1997 , Han ea 1995 ].
Таким образом, комбинация клинических и биохимических исследований приводит к гипотезе о роли синуклеинов и пептидов, продуктов специфического протеолиза этих белков, как триггеров агрегации белков, приводящей к формированию аномальных депозиций.
Интактные молекулы синуклеинов обнаруживаются в цитозольной фракции [ Maroteaux ea 1991 , George ea 1995 ] и могут инициировать образование внутринейронных отложений типа LB , а продукты протеолиза синуклеинов могут, по аналогии с продуктами протеолиза APP [ Selkoe ea 1993 ], секретироваться во внеклеточное пространство и инициировать образование внеклеточных отложений типа старческих бляшек при AD.
