G-CSF (Г-КСФ): итоги и перспективы исследований
Г-КСФ является основным гемопоэтическим фактором роста, отвечающим за регуляцию гранулоцитопоэза. Биологические эффекты Г-КСФ опосредуются различными доменами цитоплазматической области рецептора после его связывания с внеклеточной областью и гомоолигомеризации рецептора. Предложен ряд моделей формирования активного высокоаффинного комплекса Г-КСФ-Г-КСФР со стехиометрией 2:2, 4:4 и установлены некоторые сайты лиганд-рецепторных взаимодействий.
Определены домены цитоплазматической области рецептора, отвечающие за пролиферацию, дифференцировку и созревание клеток нейтрофильного ряда. Установлены некоторые пути передачи сигнала от Г-КСФР в ядро клетки и идентифицировано множество сигнальных белков, участвующих в передаче сигнала. Наиболее важные из них включают ряд тирозинкиназ, Jakl, Jak2, Tyk2, Syc, Lyn и Hck, семейство транскрипционных факторов Stat и компоненты пути передачи сигнала Ras-Map. Получен ряд данных о механизмах активации, функциональной роли различных сигнальных белков, а также регуляции гранулоцитопоэза.
Обнаружены точечные мутации в гене Г-КСФР, приводящие к укорачиванию рецептора и нарушению созревания гранулоцитов при тяжелой хронической нейтропении с предрасположенностью к острому миелолейкозу. Доказано, что молекулярный механизм этих нарушений состоит в повышенной активации белка Stat5. У пациентов с тяжелой хронической нейтропенией, не поддающихся лечению Г-КСФ, обнаружена точечная мутация во внеклеточной области рецептора, приводящая к снижению активации Stat5.
Несомненно, что дальнейшие структурно-функциональные исследования Г-КСФ, его рецептора, сигнальных белков, а также определение индуцированных генов приведут к более глубокому пониманию механизма действия Г-КСФ, выяснению причин нарушения гранулоцитопоэза при различных заболеваниях и их целенаправленному лечению.
