G-CSFR (Г-КСФР): нарушение передачи сигнала через StatS-киназу
Нарушение активации Stat5 является главной причиной тяжелой хронической нейтропении . Гранулоцитопоэз является сложным процессом, и многое еще остается неясным, особенно во взаимосвязях и координации различных путей передачи сигнала, механизме негативной регуляции, точных функциях различных сигнальных молекул и т.д. Однако результаты уже имеющихся исследований позволили установить молекулярные механизмы нарушения гранулоцитопоэза при тяжелой хронической нейтропении [ Ward ea 2000a ]. У пациентов с таким заболеванием существенно снижено количество циркулирующих в крови нейтрофилов , а созревание клеток-предшественниц гранулоцитов останавливается на стадии про-миелоцитов /миелоцитов. У ряда таких больных наблюдается предрасположенность к миелодисплазии и/или острому миелолейкозу и идентифицированы приобретенные нонсенс-мутации в С-концевой области рецептора, приведшие к его укорачиванию [ Dong ea 1995 , Dong ea 1997 , Dong ea 1994 , Hermans ea 1998 ].
При исследовании миелоидных клеток, экспрессирующих сходный укороченный рецептор, установлено, что он усиливает пролиферацию и тормозит созревание [ Dong ea 1995 , Hermans ea 1998 ]. Молекулярный механизм обнаруженных изменений, по-видимому, состоит в повышенной активации укороченного рецептора, обусловленной его дефектной интернализацией и нарушением баланса активации Stat-белков (уменьшение отношения Stat3 : Stat5) [ Hermans ea 1999 , Ward ea 1999 , Ward ea 1999 ]. Однако лечение Г-КСФ больных с указанными рецепторными мутациями приводит к положительному эффекту [ Dong ea 1995 , Dong ea 1997 , Dong ea 1994 ].
У некоторых пациентов с тяжелой хронической нейтропенией, нечувствительных к Г-КСФ-терапии, идентифицирована новая мутация во внеклеточной области Г-КСФР (Р206Н) [ Ward ea 1999 ]. Эта мутация расположена в короткой соединительной петле между BN- и ВС-доменами [ Layton ea 1997 ], может привести к нарушению их относительной ориентации, уменьшает количество сайтов связывания с лигандом и существенно снижает активацию Stat5 [ Ward ea 1999 ]. Предполагается, что нарушения рецептора, вызванные мутацией Р206Н, блокируют образование активного высокоаффинного комплекса, хотя комплекс рецептор-лиганд со стехиометрией 2:1 формируется нормально. Дальнейшие работы по выявлению и анализу мутаций рецептора у больных с тяжелой хронической нейтропенией, не поддающихся терапии Г-КСФ, позволят подобрать эффективные способы их лечения.
