G-CSFR (Г-КСФР): передача сигнала регуляции пролиферации
На основании данных по коэкспрессии делеционных С-концевых мутантов и рецептора дикого типа, а также анализа точечных мутантов рецептора предложен возможный механизм негативной регуляции пролиферации [ Hunter ea 1999 , Ward ea 1999 ]. Негативная регуляция пролиферации опосредуется консервативной последовательностью (STQPLL) , расположенной в боксе 3 и содержащей дилейциновый мотив , для которой ранее показана важная роль в интернализации и деградации gp130 [ Dittrich ea 1996 ]. Отсутствие дилейцинового мотива частично объясняет полученные гиперпролиферацию и доминантно-негативный фенотип укороченных рецепторов [ Ward ea 1999 ], что согласуется также с данными о наличии мембрано-дистального домена, участвующего в дифференцировке независимо от Туr [ Ward ea 1999 ].
В модуляции передачи сигнала по пути Jak-Stat участвует также тирозинфосфатаза SHP-1 , содержащая SН2-домен , что показано на мышах, дефицитных по этой фосфатазе, у которых усиливается гранулоцитопоэз и накапливаются морфологически и фенотипически незрелые гранулоциты.
Под действием Г-КСФ в клетках 32D содержание SHP-1 повышается, что ослабляет пролиферацию и усиливает дифференцировку , в то время как введение каталитически неактивного мутанта усиливает пролиферацию и тормозит дифференцировку [ Ward ea 2000 ]. Этот механизм негативной регуляции пролиферации, по-видимому, заключается в прямой ассоциации SHP-1 с белком Stat5 , что приводит к его дефосфорилированию и инактивации [ Dong ea 1998 , Ram ea 1997 , Ward ea 2000 ].
