ACE: ген ангиотензинконвертирующего фермента: полиморфизм, инфаркт миокарда и ИБС
Полиморфизм в гене ангиотензинконвертирующего фермента (ACE) , связанный с делецией Alu последовательности в интроне 16, встречается у 30% населения и рассматривается как генетический фактор предрасположенности к инфаркту миокарда .
Впервые положительная статистически значимая ассоциация I/D полиморфизма гена АПФ с ИМ была найдена Cambien F. et al. в исследовании типа случай-контроль [ Cambien ea 1992 ]. Относительный риск (ОР) развития ИМ для лиц с DD генотипом в общей выборке больных составил 1,34, а в группе лиц с низким числом средовых факторов риска заболевания - 3,2 [ Cambien ea 1992 ]. Согласно результатам работы, выполненной в рамках программы ECTIM (Etude Cas- Temoin de Infarctus du Myocarde), риск ИМ у пациентов с генотипом DD, имеющих родителей, перенесших ИМ, увеличен в 3 раза по сравнению с таковым у пациентов, у родителей которых не было ИМ [ Tiret ea 1993 ]. Высокая частота генотипа DD найдена в выборке детей, у которых двое или больше из числа бабушек и дедушек перенесли ИМ, либо умерли от него. Было показано, что у больных ИБС при наличии аллеля D в генотипе риск возникновения ИМ и внезапной смерти от него повышен (в 2,2 раза - для DD генотипа; в 1,8 раза - для ID генотипа) [ Evans ea 1994 ]. В некоторых работах, в частности Zee R. et al. [ Zee ea 1994 ], показано, что распространенность гомозиготности по аллелю D с возрастом значительно уменьшается. На этом основании делается вывод, что DD генотип увеличивает риск преждевременной смерти, поэтому меньшая частота аллеля D в популяциях с высокой продолжительностью жизни и в старших возрастных группах является косвенным подтверждением влияния этого аллеля на риск фатальных сердечных заболеваний.
В исследовании Nakai K. et al. была найдена ассоциация между повышенной частотой аллеля D и увеличением числа пораженных сосудов у больных ИБС из Японии [ Nakai ea 1994 ]. При изучении ангиограмм больных ИМ или нестабильной стенокардией отмечена тенденция к увеличению числа стенозов сосудов у пациентов с генотипом DD. Установлена прямая зависимость между DD генотипом и развитием рестенозов после коронарной ангиопластики [ Amant ea 1997 ].
В процессе изучения гена ангиотензиногена обнаружено более 15 точковых мутаций, большая часть которых приводит к аминокислотным заменам [ Hixson J.E., Powers P.K., 1995 , Jeunemaitre X. et al., 1992 ]. Было проведено большое количество работ по анализу связи между этими мутациями и сердечно- сосудистыми заболеваниями . Наиболее широко исследовались варианты, связанные с аминокислотными заменами М235Т (Meт 235RTре) и Т174М (Tре174RMeт). Для Т174М полиморфизма установлено наличие ассоциации между 174М аллелем и уровнем систолического кровяного давления у франко-канадцев [ Hegele R.A. et al., 1996 ], однако в других популяциях показано отсутствие ассоциации с гипертонией [ Jeunemaitre X. et al., 1992 , Rotimi C. et al., 1994 , Rutledge D.R. et al., 1994 ], а также с инфарктом миокарда [ Iwai-N. et al., 1995 ] и диабетической невропатией [ Tarnow L. et al., 1995 ].
При анализе М235Т полиморфизма гена ангиотензиногена была показана строгая корреляция между 235Т аллелем и разнообразными формами гипертонии , преимущественно, в европейских популяциях и у японцев [ Iwai-N. et al., 1995 , Jeunemaitre X. et al., 1992 , Kamitani A. et al., 1995 , Kobashi G., 1995 , Nishiuma S. et al., 1995 , Schmidt S. et al., 1995 ]. В то же время наблюдалось отсутствие этой ассоциации у американских негров [ Rotimi C. et al., 1994 ]. Показано также, что вариант 235Т является независимым фактором риска развития инфаркта миокарда и ИБС [ Katsuya T. et al., 1995 ] у европейцев, тогда как у японцев было установлено отсутствие ассоциации данного полиморфизма с ИБС [ Yamakawa-Kobayashi K. et al., 1995 ].
Следовательно, варианты М235Т и Т174М вносят определенный патогенетический эффект, но эти варианты нельзя считать значимыми мутациями, так как их эффект очень сильно отличается у представителей разных этнических групп. Эффект этих полиморфных вариантов может определяться их неравновесным сцеплением с какими-то патогенетическими вариантами гена ангиотензиногена или, с другой стороны, он может проявляться только на фоне определенного популяционно-специфичного генетического фона.
В последнем нетранслируемом 3' экзоне гена ангиотензиногена обнаружен динуклеотидный повтор (СА)n, который может также быть использован в качестве генетического маркера при изучении роли гена ангиотензиногена в патогенезе ИБС и родственных ИБС заболеваниях. Этот микросателлит был охарактеризован во французской популяции и выявлено 13 аллельных вариантов повтора (гетерозиготность 75 %) [ Kotelevtsev Yu.V. et al., 1991 ]. Было обнаружено строгое неравновесное сцепление между аллельным вариантом с 16 повторами и аллелем М235 [ Jeunemaitre X. et al., 1992 ]. В этой популяции полиморфизм (СА)n повтора можно рассматривать как дополнительный к М235Т полиморфизму генетический фактор, анализ которого позволит лучше понять роль полиморфизма М235Т в развитии патологических процессов.
Таким образом, можно утверждать, что ангиотензиноген вовлечен в развитие сердечно-сосудистых заболеваний. Пока точно не известно, являются ли наблюдаемые полиморфизмы гена ангиотензиногена функционально значимыми или они служат маркерами для других функциональных вариантов, которые предстоит выявить. Однако было установлено, что при наличие мутации М235Т уровень ангиотензиногена в плазме крови значительно выше [ Jeunemaitre X. et al., 1992 ], а повышенный уровень ангиотензиногена может приводит к увелечению кровяного давления [ Ito M. et al., 1995 , Kim H.S. et al., 1995 ]. К сожалению, основное внимание исследователей до настоящего времени связано с изучением влияния вариантов М235Т и Т174М гена ангиотензиногена на его функцию и не ведутся работы по изучению роли других полиморфных вариантов этого гена в развитии патологических процессов ИБС, в том числе (СА)n повтора, - хотя такой анализ мог бы оказаться очень информативным в связи с высоким уровнем полиморфизма данного повтора.
