Гибридные токсины: общебиологические аспекты
Серия работ И. Пастана с сотрудниками по конструированию гибридных токсинов направленного действия иллюстрирует возможности белковой инженерии в комбинировании различных функциональных доменов белков для достижения конкретных биологических эффектов.
Идеальное лекарственное средство строго специфического избирательного действия должно обладать следующими структурно- функциональными особенностями ( рис. II.22,а ). Препарат должен заключать в себе действующее начало для достижения физиологического эффекта и лиганд, распознающий рецептор на поверхности клеток-мишеней. В нем должны быть структурные элементы, распознаваемые системой транспорта организма, для доставки лекарства к клеткам-мишеням, и спейсерный участок, необходимый для отделения действующего начала от остальных функциональных частей препарата после его доставки по адресу.
Именно такая идеальная схема реализуется в природном экзотоксине А Pseudomonas aeruginosa ( рис. II.22,б ).
Кроме псевдомонадного экзотоксина A в качестве действующего начала в гибридных токсинах применяется дифтерийный токсин, фактор некроза опухолей и A-цепь рицина. Поскольку A-белок избирательно взаимодействует с константными (Fс) частями иммуноглобулинов класса G многих млекопитающих, такой гибридный токсин в паре с иммуноглобулином, полученным против какого-либо антигена на поверхности клеток, избирательно связывается с этими клетками и убивает их. Такие иммунотоксины являются потенциальным противоопухолевым агентом и могут быть использованы против клеток, экспрессирующих на своей поверхности специфические антигены.
