Ксенобиоз: последствия для организма
Процесс образования эндогенных ксенобиотиков в многоклеточном организме ферментами, субстратная специфичность которых изменена под действием соматических мутаций, можно было бы назвать ксенобиозом. В качестве примера рассмотрим возможное влияние соматических мутаций на систему цитохрома P-450 в организме человека и животных.
Цитохромы группы P-450 являются одними из основных компонентов обширной системы детоксикации чужеродных химических соединений (ксенобиотиков), поступающих в организм из окружающей среды. Цитохромы P-450 способны распознавать в качестве субстратов и метаболизировать множество экзогенных химических соединений, так как большое число изоформ цитохромов P-450 обладают широкой субстратной специфичностью.
Система цитохрома P-450 толерантна в отношении эндогенных метаболитов собственного организма, многие из которых обладают большим структурным сходством с экзогенными ксенобиотиками.
Метаболизм ксенобиотиков цитохромами группы P-450 сопровождается двойственным физиологическим эффектом.
Во-первых, происходит детоксикация ксенобиотиков, а во- вторых, их метаболическая активация - образование нестабильных, реакционноспособных промежуточных химических соединений, обладающих мутагенной и канцерогенной активностью. Этот механизм является одним из основных в активации химических проканцерогенов в канцерогены, особенно в случае полициклических ароматических углеводородов.
При этом можно говорить о возможности нарушения толерантности системы цитохрома Р-450 в результате каких-либо патологических процессов, как это имеет место в случае иммунной системы при развитии аутоиммунных заболеваний .
Можно предполагать, что под действием соматических мутаций может произойти изменение активного центра цитохрома P-450 таким образом, что он начнет распознавать в качестве субстрата эндогенный метаболит организма, например, ароматическую аминокислоту или стероидный гормон, и метаболизировать его по эпоксид-диольному пути с образованием промежуточного эпоксида, обладающего мутагенной активностью ( рис. II.24 ).
Образовавшийся эндогенный ксенобиотик в том случае, если он не окажется особенно токсичным, будет непрерывно мутагенизировать геном как своей собственной клетки, так и соседних клеток до тех пор, пока не произойдут мутации, нарушающие контроль клеточной пролиферации (например, в онкогенах или генах-супрессорах опухолей), что будет сопровождаться малигнизацией клеток, в том числе их неконтролируемым ростом, т.е. развитием злокачественного новообразования.
В том случае, если будет малигнизироваться клетка, содержащая мутантный ген цитохрома P-450, то все клетки образующейся опухоли будут синтезировать эндогенный ксенобиотик и опухоль будет оказывать сильный токсический эффект на целый организм. Этого не произойдет, если будут малигнизироваться клетки, расположенные по соседству с мутантной. Описаны эксперименты, в которых с помощью направленного введения точковых мутаций удалось изменить специфичность цитохрома P-450. Кроме того, изменение субстратной специфичности под действием точковых мутаций описано и для других ферментов.
Появление мутаторного фенотипа у клеток злокачественных новообразований описано для многих форм рака . Основной причиной мутаторного фенотипа раковых клеток считают мутационные нарушения ферментных систем репарации, что имитирует внутриклеточное возрастание концентрации мутагенов. Предлагаемый механизм указывает на еще один возможный путь малигнизации нормальных клеток через образование эндогенных ксенобиотиков - эндогенных мутагенов. При развитии такой цепи событий повреждение систем репарации будет вторичным по отношению к первичному синтезу эндогенного мутагена.
Помимо онкологических заболеваний эндогенные ксенобиотики могли бы вызывать некоторые аутоиммунные заболевания в ответ на образование аддуктов с макромолекулами организма, что придавало бы модифицированным макромолекулам иммуногенность и нарушало иммунологическую толерантность организма. Эндогенные ксенобиотики могли бы быть также одной из постоянно действующих причин старения организма вследствие его постепенного отравления эндогенными ксенобиотиками по мере накопления в клетках с возрастом мутантных ферментов, обладающих измененной субстратной специфичностью.
Видимо, ксенобиоз является обычным феноменом, присущим всем многоклеточным организмам.
