Метилирование: инактивация чужеродной и повторяющейся ДНК
Т.Бестором (1990 г.) было высказано предположение, что метилирование ДНК у эукариот может выполнять защитную функцию, предохраняя организм от чужеродной ДНК и избытка эндогенных повторяющихся последовательностей. Поскольку у эукариот не описано ферментов рестрикции, специфичных в отношении GpC-последовательностей, предполагается, что такие защитные механизмы осуществляют инактивацию чужеродной ДНК, а не ее деградацию, как это имеет место у бактерий. Экспериментально установлено, что ДНК из внешних источников, например, вирусная ДНК или ДНК, введенная в клетки с помощью трансфекции, а также эндогенная ДНК ретротранспозонов и повторяющихся последовательностей (в частности LINE и SINE) могут быть объектом метилирования de novo, приводящего к их генетической инактивации. Например, интеграция ДНК аденовирусов в эукариотический геном сопровождается ее постепенным метилированием. То же характерно и для латентного состояния некоторых других вирусов, которое поддерживается через метилирование остатков цитозина в ДНК их геномов Мтазами клетки-хозяина.
Другим примером является гиперметилирование трансгенов, интегрированных в геном организма-реципиента в большом числе копий.
Механизмы, которые позволяют высшим эукариотическим организмам избирательно распознавать и инактивировать чужеродную и повторяющуюся ДНК, не совсем понятны. Полагают, что Мтазы преимущественно распознают молекулы ДНК, формирующие необычные пространственные структуры, например, петли или ошибочно спаренные нуклеотиды. В случае повторяющихся последовательностей мишенями Мтаз при метилировании de novo могут быть интермедиаты, образующиеся во время их рекомбинации друг с другом. У гриба Ascobulus immersus повторяющиеся последовательности распознаются и инактивируются в результате метилирования под действием механизма, получившего название премейотически индуцированного метилирования (MIP) ( MIP - methylation induced premeiotically ).
Аналогичный механизм у гриба Neurospora crassa назван мутагенезом, индуцированным повторяющимися последовательностями ( RIP - repeat induced point mutations ). В этом случае остатки цитозина в повторах либо метилируются ферментными системами гриба, либо превращаются в мутантные остатки тимина. Вообще, остатки С, которые являются мишенями для Мтаз , мутируют в геноме эукариот по механизму дезаминирования и превращения в остатки тимина гораздо чаще, чем другие остатки цитозина. Это позволяет рассматривать метилирование как постоянно функционирующий механизм эукариот, инактивирующий чужеродные и повторяющиеся последовательности ДНК с помощью таких мутаций.
