Кумарины в терапии и механизм их действия
Новобиоцин , хлоробиоцин и кумермицин A ( рис. 7 ) - природные антибиотики кумаринового ряда, которые были выделены из штаммов Streptomyces , и являются наиболее хорошо охарактеризованными из всех ингибиторов ДНК-гиразы . Кумарины являются мощными конкурентными ингибиторами АТФ-азного домена ДНК-гиразы . Одна молекула новобиоцина и хлорбиоцина связывается с мономером GyrB , а одна молекула кумермицина A связывается с димером GyrB. Было показано, что сайт связывания кумаринов находится на самом N-конце субъединицы GyrB, они связываются с фрагментом GyrB с молекулярным весом 24 кДа [ 111 ]. Сайт связывания новобиоцина частично перекрывается с сайтом связывания АТФ. Кумарины также активны и в отношении ДНК-топоизомеразы IV , однако их ингибирующая активность в 5-10 раз меньше, чем таковая в отношении ДНК-гиразы.
Плохая растворимость и высокая токсичность кумаринов ограничивает их клиническое использование. Среди кумаринов только новобиоцин нашел применение в медицине (" альбамицин ", компания Апджон). Кластеры генов, отвечающих за синтез кумаринов, клонированы и секвенированы. Что дало возможность разработать новую стратегию получения производных хлорбиоцина и новобиоцина генно-инженерными методами [ 112 ]. Возможно, производные кумаринов окажутся более перспективными для использования в медицине, чем их природные первоисточники.
