OGG1 ДНК-гликозилаза и онкологические заболевания
Поскольку фермент OGG1 играет ключевую роль в репарации 8-oxoGua, можно было бы предположить, что мутации в гене ogg1 могут затрагивать функции белка и вести к развитию онкологических заболеваний. Однако у человека до сих пор не известно вариантов ogg1, которые даже в гомозиготном состоянии вызывали бы такие же высокодетерминированные последствия, как мутации классических генов-онкосупрессоров. Скорее разные варианты ogg1 могут рассматриваться как аллели, вносящие определенный вклад в количественный полигенный признак - риск развития заболевания.
На сегодняшний день в гене ogg1 человека обнаружено более сотни только однонуклеотидных полиморфизмов, из которых 13 затрагивают кодирующие области гена. Однако лишь для немногих из них известны функциональные или эпидемиологические последствия отклонений от референтного варианта гена. Лучше других изучен полиморфизм C-G в положении 2 кодона 326, экзон 7, приводящий к замене аминокислотного остатка Ser на Cys. Этот вариант был впервые обнаружен в популяции японцев и очень распространен в популяциях Восточной Азии , где частота аллеля C326 достигает 0,5 [ Weiss, ea 2005 ]. В европейской популяции и в Африке он встречается реже (0,1-0,3). После того, как была обнаружена несколько повышенная встречаемость генотипа C326/C326 среди больных плоскоклеточной карциномой легкого [ Sugimura, ea 2000 ], данный полиморфизм стал объектом большого числа популяционно- эпидемиологических исследований.
Органы дыхательной системы в полном соответствии со своей физиологической функцией принадлежат к числу основных мишеней окислительного стресса . Неоднократно анализировалась ассоциация полиморфизма S/C326 с повышенным риском возникновения онкологических заболеваний легкого. Как правило, если такой эффект обнаруживается, то его вклад в риск заболевания невелик. Сообщалось о повышенном риске развития злокачественных опухолей легкого у носителей генотипов S/C и C/C и о еще более высоком риске для них при курении или постоянном вдыхании задымленного воздуха [ Park, ea 2004 ].
Исследовалась и связь полиморфизмов гена ogg1 с новообразованиями в пищеварительной системе . Для пациентов с генотипом C326/C326 обнаружен риск онкозаболеваний ротовой полости, гортани, пищевода и желудка, более выраженный при употреблении алкоголя и табака [ Weiss, ea 2005 ]. Исследование ассоциации полиморфизма S/C326 с РОПК показало разницу в распределении аллелей между контрольной и исследуемой группой только после стратификации по факторам употребления животного белка и курения, которые ведут к большему увеличению риска для гомозигот C326/C326. Большинство исследований по выявлению связей между вариантами гена ogg1 и онкологическими заболеваниями других органов дало отрицательный результат. Таким образом, исходя из имеющихся данных, можно считать, что известные варианты гена ogg1 могут вносить определенный вклад в развитие опухолей дыхательных и пищеварительных путей, особенно при наличии отягчающих генотоксичных факторов (курение, употребление алкоголя ит. п.).
На сегодняшний день остается неясным, какой именно функциональный дефект OGG1 связан с заменой S326C. При анализе кинетики реакции не было обнаружено достоверной разницы ни в кинетических параметрах, ни в субстратной специфичности между ферментом дикого типа и S326C [ Dherin, ea 1999 ]. С другой стороны, в клетках человека в культуре OGG1 S326C менее эффективно снижает мутагенез в плазмидном векторе, несущем остаток 8- oxoGua [ Yamane, ea 2004 ]. Сообщалось также о возможном нарушении нормального фосфорилирования OGG1 S326C [ Luna, ea 2005 ], нарушении перераспределения этой формы фермента в ядре в ходе клеточного цикла [ Luna, ea 2005 ] и о димеризации OGG1 S326C, но не фермента дикого типа [ Hill, ea 2006 ], однако эти данные нуждаются в подтверждении, поскольку все эти свойства OGG1 в норме практически не изучены.
