8-Оксигуанин: другие биологические действия
Биологическое действие 8-oxoGua не ограничивается его влиянием на процессы матричного биосинтеза, но может быть опосредовано и другими ДНК-зависимыми ферментами и белками. Показано, что присутствие 8-oxoGua в последовательности узнавания ингибирует расщепление ДНК некоторыми рестриктазами [ Wood, ea 1990 ]. Окисление Gua в последовательности CG ингибирует метилирование соседнего основания Cyt-метилтрансферазой человека [ Turk, ea 1995 ]. Наличие 8-oxoGua в сайте узнавания топоизомеразы I может приводить как к усилению, так и к ослаблению расщепления ферментом в зависимости от позиции [ Pourquier, ea 1999 ]. При образовании 8-oxoGua в последовательности узнавания наблюдается ингибирование связывания транскрипционных факторов AP-1 и Sp1 [ Ghosh, ea 1999 ].
Окисление Gua в составе теломерных повторов ДНК проходит легче, чем в среднем по ДНК, за счет наличия в теломерных повторах тримеров GGG , легко отдающих электроны [ Kawanishi, ea 2004 ]. Это снижает эффективность действия теломеразы , приводит к нарушению квадруплексной структуры теломерной ДНК и ухудшает связывание стабилизирующих теломерных белков TRF1 и TRF2 [ Opresko, ea 2005 ].
Остатки 8-oxoGua в ДНК ингибируют 3-5-экзонуклеазную активность WRN белка , дефицит которого ведет к проявлению синдрома Вернера [ Machwe, ea 2000 ].
Окисление Gua в ДНК повышает иммуногенность ДНК , что может иметь значение для развития ряда аутоиммунных заболеваний , сопровождающихся образованием антител к ДНК ( системная красная волчанка , ревматоидный артрит ит.п.) [ Ara, ea 1992 ]. Помимо окисления Gua в составе ДНК, этот процесс может протекать и в других полимерных и мономерных компонентах, содержащих Gua. Особый интерес представляет окисление dGTP до 8-oxodGTP, поскольку этот субстрат активно утилизируется ДНК-полимеразами [ Kamath-Loeb, ea 1997 ]. 8-oxoGTP также служит субстратом и конкурентным ингибитором для РНК-полимераз , что может вести к ошибкам транскрипции [ Taddei, ea 1997 ].
Разумеется, 8-oxoGua может возникать в РНК и непосредственно при окислении Gua. Для предотвращения преждевременной терминации транскрипции и синтеза полипептидов, аминокислотная последовательность которых не соответствует кодирующей последовательности ДНК из-за наличия в мРНК 8-oxoGMP, РНК, содержащая 8-oxoGMP, связывается ферментом полинуклеотидфосфорилазой и частично выводится из оборота [ Hayakawa, ea 2001 ]. Помимо включения в РНК, 8-oxoGTP может оказывать влияние на клетки за счет связывания с GTP-зависимыми регуляторными белками [ Yoon, ea 2005 ]. Для снижения негативного влияния 8-oxodGTP и 8-oxoGTP на клетки и прокариотические и эукариотические организмы содержат специфичную пирофосфатазу ( MutT пирофосфатаза E.coli , NUDT1 пирофосфатаза человека ), которая гидролизует эти субстраты до соответствующих монофосфатов и пирофосфата (разд. GO система ).
Сравнительно высокий уровень 8-oxoGua в биологических системах и легкость его обнаружения делают это основание удобным маркером окислительного генотоксического стресса [ Gedik, ea 2002 ]. Для этого обычно используют определение концентрации 8-oxoGua или 8- oxodGuo в моче или плазме крови [ Park, ea 1992 ]. Таким образом было показано повышение уровня мономеров 8-oxoGua в моче курильщиков [ Loft, ea 1992 ] и онкологических больных [ Loft, ea 2006 ].
Следует упомянуть и о том, что сам 8-oxoGua может достаточно легко подвергаться дальнейшему окислению. При этом образуются несколько модифицированных оснований в зависимости от окислителя и условий реакции: 2,5-диамино-4H-имидазол-4-он, 2,2,4-триамино-1,3-оксазол-5(2H)- он, 7-имино-1,3,6,8-тетраазаспиро[4.4]нонан-2,4,9-трион идр. [ Tretyakova, ea 2000 , Niles, ea 2006 ]. Каждое из этих оснований в биологических системах имеет свои, на сегодняшний день слабо изученные свойства, и может также оказывать мутагенное и цитотоксическое действие и подвергаться репарации.
