Болезнь, как нарушение биогенеза и рецепции нейропептидов
Пептиды - одна из важнейших систем регуляции гомеостаза .
Этот термин, введенный в 30-х годах американским физиологом У.Кенноном, означает жизненно важное равновесие всех систем организма. По мере усложнения наших представлений о нормальной, а тем более патологической, физиологии это понятие уточнили как гомеокинез, т.е. подвижное равновесие, баланс постоянно меняющихся процессов. Организм соткан из миллионов "гомеокинезиков". Эта огромная живая галактика определяет функциональный статус всех органов и клеток, которые связуются регуляторными пептидами. Как мировая экономическая и финансовая системы - множество фирм, производств, заводов, банков, бирж, рынков, магазинов... А между ними - "конвертируемая валюта" - нейропептиды. Все клетки организма постоянно синтезируют и поддерживают определенный, функционально необходимый, уровень регуляторных пептидов. Но когда случаются отклонения от "стационарности", их биосинтез (в организме в целом или в отдельных его "локусах") либо усиливается, либо ослабевает. Такие колебания возникают постоянно, если речь идет об адаптивных реакциях (привыкании к новым условиям), выполнении работы (физических или эмоциональных действиях), состоянии предболезни - когда организм "включает" повышенную защиту от нарушения функционального баланса. Классический случай поддержания равновесия - регуляция артериального давления крови. Есть группы пептидов, между которыми существует постоянная конкуренция - повысить/понизить давление. Для того чтобы бежать, подниматься в гору, париться в сауне, выступать на сцене, наконец, думать - необходимо функционально достаточное увеличение артериального давления. Но как только работа закончилась, вступают в действие регуляторы, обеспечивающие "успокоение" сердца и нормальное давление в сосудах. Вазоактивные пептиды постоянно взаимодействуют, чтобы "разрешить" повысить давление до такого-то уровня (не более, иначе сосудистая система пойдет "вразнос"; общеизвестный и горький пример - инсульт) и чтобы после окончания физиологически необходимой работы нормализовать работу сердца и сосудов. Такова общая схема. Существует целый раздел кардиологии, изучающий роль пептидов при гипертонической болезни и инфаркте миокарда. И получено множество доказательств "вины" определенных пептидов, когда они из факторов "добра" превращаются в факторы "зла". В течение последних лет исследователи многих лабораторий мира изучали соотношение ангиотензиновых и кининовых пептидов как антиподных регуляторов артериального давления. Если ангиотензины , способные сужать сосуды, повышают давление (прогипертензивное действие), то кинины, наоборот, расширяя просвет сосудистой стенки, давление понижают. Ключевой фактор взаимодействия этих пептидов - ангиотензин- превращающий фермент ( АПФ ), одновременно участвующий в превращении ангиотензинов в активную форму и инактивирующий кинины. Огромный интерес к АПФ со стороны медиков понятен, поскольку препараты, тормозящие его активность, используются как наиболее эффективные и распространенные лекарства для лечения гипертонической болезни.
Лекарственные препараты - ингибиторы активности АПФ - снижают уровень ангиотензина II и увеличивают содержание кининов в кровотоке и в стенке сосудов. Антагонисты кининовых и ангиотензиновых рецепторов (НОЕ-140 и др.; сармезин и саралазин) тормозят физиологические эффекты пептидов. Комбинация этих препаратов составляет стратегию лекарственной терапии гипертонической болезни. В 1977 г. группа американского биохимика Д.Кашмена расшифровала структуру активного центра молекулы АПФ и синтезировала соединения, эффективно блокирующие его активность. Одно из них - каптоприл - открыло путь для создания десятков кардиоактивных препаратов на "прильной" основе - эналаприла, рамиприла, цилазаприла, фозиноприла, тритаце и др. Такие лекарства стали обыденными в нынешней тактике лечения гипертонической болезни . Однако эти важные препараты - совсем не единственные средства в лечении кардиопатологий. И различные варианты артериальной гипертензии, и ишемическая болезнь сердца, и ее пост- инфарктные нарушения - все они требуют поливалентной терапии с использованием упомянутых антагонистов рецепторов ангиотензинов, а также блокаторов кальциевых каналов и др. К развитию кардиогенных патологий, равно как и других системных заболеваний, причастны не один-два ключевых пептида, а их целостная сеть. Пептиды выполняют функцию "гармонизаторов", регуляторов гомеокинетического баланса многих функциональных систем. С этой точки зрения болезнь возникает, когда в системе пептидов-регуляторов нарушается их функциональное соотношение. Не "этого много" и "того мало", а расстроена соразмерность. Поэтому когда мы говорим, что функция пептидов упорядочена во времени (работы клеток, органов и организма в целом), то применительно к понятию "болезнь" можно применить гамлетовский образ - "распалась связь времен".
