Злокачественные опухоли: резистентность к химиотерапии
Появление новых антимикробных средств и рекомбинантных ростовых кроветворных факторов, организация специализированной амбулаторной помощи, широкое использование отделений реанимации и современных методов трансфузионной терапии существенно повысили эффективность симптоматического лечения онкологических больных. В этих условиях едва ли не единственным серьезным препятствием для улучшения результатов лечения остается устойчивость опухолевых клеток к цитостатикам .
Лекарственная устойчивость бывает двух типов: первичная (возникшая спонтанно) и вторичная (приобретенная в процессе химиотерапии).
Первично-резистентные опухолевые клетки не чувствительны к химиотерапии с самого начала. К сожалению, первичной устойчивостью к цитостатикам обладают многие из распространенных солидных опухолей .
Вторичная устойчивость возникает в ходе химиотерапии изначально чувствительных к ней опухолей. Именно из-за нее лишь малая часть таких опухолей излечивается с помощью одной только химиотерапии.
Механизмы возникновения устойчивых клонов внутри большой популяции клеток были впервые изучены на бактериях Дельбрюком и Лурией. Позже Лоу, а затем Гоулди и Коулдмен исследовали их на опухолевых клетках.
Дельбрюк и Лурия обнаружили, что популяции бактерий неоднородны по своей чувствительности к бактериофагам, и показали, что устойчивые бактерии появляются в результате спонтанных мутаций. Развитие устойчивости зависело от частоты мутаций и численности популяции. Те же закономерности лежат в основе развития резистентности к химиотерапии.
Важнейшее свойство опухолевых клеток - нестабильность генома. Пока из одной трансформированной клетки получится 10 в степени 9 клеток (что соответствует клинически выявляемой опухоли объемом 1 куб. см, спонтанные мутации сделают эту популяцию гетерогенной. При этом некоторые из мутантных клеток по воле случая станут устойчивыми к противоопухолевым средствам. Химиотерапия устранит большую часть чувствительных клеток, но не остановит роста резистентных субклонов.
Эта последовательность событий воспроизводится в клинике: сначала опухоль поддается химиотерапии, и наступает полная или частичная ремиссия, но в дальнейшем развивается рецидив, и рецидивная опухоль оказывается резистентной к химиотерапии.
Чтобы извлечь из химиотерапии максимальную пользу, надо придерживаться следующих правил.
- Наиболее чувствительны к химиотерапии маленькие опухоли, в которых еще не появились субклоны резистентных клеток.
- Химиотерапевтические схемы, не эффективные сами по себе при массивных опухолях, могут способствовать излечению, если используются как адъювантные .
- При полихимиотерапии следует использовать препараты, к которым не возникает перекрестной устойчивости. Вероятность того, что одновременно произойдут две мутации, делающие опухолевую клетку устойчивой к двум группам цитостатиков, очень мала, так как она равна произведению вероятностей каждой из мутаций. Поэтому чем больше используется препаратов, к которым нет перекрестной устойчивости, тем выше шанс уничтожить всю популяцию опухолевых клеток.
При всей своей неоспоримой ценности полихимиотерапия имеет ограничения. Многие противоопухолевые средства, в частности алкилирующие средства , антрациклины и эпиподофиллотоксины , обладают мутагенными свойствами и сами способствуют появлению резистентных субклонов опухолевых клеток. Более того, устойчивость, возникшая к одной группе цитостатиков, может распространиться и на другие препараты, отличающиеся по структуре и механизму действия.
