Химиотерапия: противоопухолевые средства, фармакодинамика
Эффект противоопухолевых средств зависит от их дозы ( рис. 86.3 ). В низких концентрациях они почти не оказывают цитотоксического действия, по мере увеличения концентрации убивают все большую долю опухолевых клеток (прямолинейный участок), в высоких концентрациях цитотоксическое действие перестает нарастать, и кривая доза-эффект выходит на плато.
Нормальные клетки тоже чувствительны к цитостатикам , но кривая доза-эффект для них сдвинута вправо ( рис. 86.3 ). Величина этого сдвига соответствует терапевтическому диапазону препарата. У многих цитостатиков он весьма узок, что затрудняет их применение.
Побочное действие препарата на нормальные ткани, препятствующее повышению его дозы, называют дозолимитирующим. Предельную дозу препарата, которую еще можно ввести, не вызвав этого побочного действия, называют максимальной переносимой дозой.
Среди нормальных тканей к цитостатикам наиболее чувствительны те, которые быстро обновляются, например, костный мозг и слизистая ЖКТ.
Для разработки схем химиотерапии особенно важен интервал доз, в пределах которого кривая доза-эффект носит прямолинейный характер. У алкилирующих средств эта кривая, как правило, поднимается круто: увеличение дозы на порядок и более сопровождается резким усилением цитотоксического действия. Напротив, у фазоспецифических препаратов , в частности у антиметаболитов , кривая доза-эффект пологая, и увеличение дозы препарата не приводит к существенному усилению его действия. Однако эффективность фазоспецифических препаратов можно повысить путем увеличения времени введения. При этом возрастает доля опухолевых клеток, вступивших в митотический цикл и, следовательно, ставших чувствительными к цитотоксическому действию. Такие препараты часто называют схемозависимыми.
Способность химиотерапии устранять опухолевые клетки, не нанося смертельных повреждений организму, обусловлена избирательностью действия цитостатиков , природа которой до конца не ясна. Решающее значение имеют различия между опухолевыми и нормальными клетками в кинетике пролиферации, метаболизме и подверженности апоптозу . Большинство противоопухолевых средств являются индукторами апоптоза. Алкилирующие средства , аналоги пуринов и пиримидинов и ингибиторы ДНК-топоизомераз вызывают повреждение ДНК. В ответ на повреждение ДНК клетка может задержаться в двух контрольных точках митотического цикла: при переходе от периода G1 к периоду S и при переходе от периода G2 к митозу. Задержка в периоде G1 отчасти опосредуется белком-супрессором опухолевого роста р53 , который запускает синтез белка р21(CIPI) - ингибитора циклинзависимых киназ. При задержке в периоде G1 клетка получает возможность провести репарацию ДНК до начала ее репликации, а при задержке в периоде G2 - до начала митоза. Если репарации ДНК не происходит, запускается апоптоз (опосредуемый белком р53 или иными механизмами).
