Ген ИРФ-II и ген ИРФ-I: структура, локализация, транскрипция
Ген ИФР-II и ген ИФР-I человека содержат по 9 и 6 экзонов соответственно по сравнению с 3 экзонами гена инсулина , при этом последовательность, кодирующая активные гормоны, у всех трех генов локализуется в двух экзонах ( Chart S.J. et al., 1992 , Pagter-Holthuisen P. et al., 1986 ).
Однако организация генов ИФР-II и ИФР-I (несколько лидирующих экзонов - 4 у ИФР-II и 2 у ИФР-I - и соответственное им число промоторов, инициирующих начало транскрипции) и регуляция их транскрипции сложнее, чем гена инсулина ( Pagter-Holthuisen P. et al., 1986 , Pagter-Holthuisen P. et al., 1988 ). У человека решающим отличием гена ИФР-II от гена ИФР-I является то, что с четырех экзонов гена ИФР-II (у некоторых млекопитающих (грызунов) часть лидирующих экзонов немые или отсутствуют) ( Pagter-Holthuisen P. et al., 1986 , Pagter-Holthuisen P. et al., 1988 ) экспрессируются мРНК различной длины, кодирующие тем не менее одну последовательность препептида, в то время как два промотора гена ИФР-I инициируют экспрессию различных препрогормонов с альтернативными последовательностями сигнального и Е-пептида ( Pagter-Holthuisen P. et al., 1988 , Rotwein P. 1986 , Bach M.A. et al., 1990 ).
Таким образом, у человека структурная организация гена ИФР-I сложнее, чем у гена ИФР-II, и ген ИФР-I обладает большими, чем ген ИФР-II, отличиями от гена ИПЛ ( рис. 3 ) ( 28 ).
Ген ИФР-II человека локализуется в коротком плече хромосомы 11 на участке спирали в 30 кб и сцеплен с геном инсулина (5'-инсулин-ИФР-II-3") ( Tricoli J.V. et al., 1984 ). Ген ИФР-I человека, занимающий участок в 70 кб, располагается в длинном плече хромосомы 12 ( Tricoli J.V. et al., 1984 ). У млекопитающих ген ИФР-II в ходе гаметогенеза подвергается импринтингу и экспрессируется только отцовскими аллелями ( Pedone P.V. et al., 1994 ).
Ген ИФР-II генерирует многочисленные мРНК: у крыс до 5 видов ( Pedone P.V. et al., 1994 ), в тканях овец 7 основных видов мРНК ( Delhanly P.J.D., Man V.K.M., 1993 ).
Четыре промотора гена ИФР-II предполагают сложный, но гибкий уровень регуляции экспрессии гена. Промотор Р1 гена ИФР-II активен только в печени после рождения, где инициируют транскрипцию 5,3 кб мРНК, и таким образом ответствен за синтез ИФР-II , циркулирующий в плазме. Промотор Р2 , промотор РЗ и промотор Р4 активируют транскрипцию двух видов мРНК - размером 6.0 кб и 4.8 кб в эмбриональных тканях вне печени. Матричная РНК гена ИФР-I одного из двух промоторов человека и грызунов присутствует только в печени, а в остальных тканях преобладает гранскрипт другого промотора ( Pedone P.V. et al., 1994 , Ekstrom T.J. et al., 1995 ).
Многотканевая экспрессия является основным элементом паракринного и аутокринного механизмов действия ИФР-II, особенно на начальных стадиях развития у млекопитающих ( Lund P.K. et al., 1986 , D'Ercole A.J. et al., 1984 ).
