Гены IFN-бета: регуляция транскрипции
В соответствии со схемой, представленной на рис. 5 , рассмотрим последовательность молекулярных событий в регуляции транскрипции гена IFN-бета при индукции дцРНК или вирусами.
В неиндуцированных клетках конститутивный репрессор IRF-2 связывается с соответствующими сайтами в промоторе гена IFN- бета, блокируя его транскрипцию (возможно, эту же функцию могут выполнять и другие репрессоры: NRE-BP и NRF-2 ) [ Harada H. et al., 1989 , Levy D., 1995 ] ( рис. 5б ).
Поскольку индукция IFN-бета может происходить в отсутствие синтеза белков de novo, предполагается, что первичным активатором транскрипции гена IFN-бета, уже присутствующим в неиндуцированных клетках, является фактор NF-kB [ Whiteside S.T. et al., 1994 ].
Связывание NF-kB ( рис. 5в ) требует предварительного удаления репрессора NRE-BP, которое может происходить при конкурентном вытеснении NRE-BP активированным фактором NF-kB, либо при вирус-индуцированной деградации репрессора. Аналогичным образом для связывания позитивных регуляторных факторов IRF-1 и ATF-2 требуется удаление с ДНК репрессоров IRF-2 и NRF-2.
Вероятно, удаление репрессора IRF-2 осуществляется вследствие его протеолитической деградации, так как в клетках, индуцированных вирусом или поли(I)-поли(C) , IRF-2 подвергается специфическому процессингу, в результате которого исчезает полноразмерный репрессор и образуются его N-концевые укороченные варианты [ Whiteside S.T. et al., 1994 ].
Конкурентное вытеснение репрессора IRF-2 фактором IRF-1 представляется маловероятным, по крайней мере, на ранних стадиях вирусной инфекции: во-первых, для неинфицированных клеток характерен низкий уровень IRF-1, во-вторых, IRF-1 имеет в пять раз меньшее сродство, чем IRF-2, к их общему сайту связывания [ Lin R. et al., 1994 ].
Показано, что присутствие только одного NF-kB слабо активирует экспрессию гена IFN-бета [ Garoufalis E. et al., 1994 ]. В то же время, когда транскрипционные факторы NF-kB и IRF-1 синтезировались одновременно, наблюдалась синергичная активация промотора IFN-бета [ Garoufalis E. et al., 1994 ] ( рис. 5г ). Максимальная индукция гена IFN-бета отмечена при совместном воздействии факторов NF-kB, IRF-1 и ATF-2 [ Thanos D. et al., 1995 ] ( рис. 5д ).
