IFN: факторы, влияющие на индуцируемую резистентность к вирусам
Эффективность действия интерферона и его индукторов зависит от ряда факторов. Рассмотрим основные из них.
1. Как правило, противовирусная активность интерферон а и его индукторов зависит от дозы вводимого препарата. Эта зависимость носит прямопропорциональный характер, т.е. с увеличением дозы препарата эффективность защиты возрастает. При этом в ряде случаев наблюдается корреляция между уровнем циркулирующего в крови интерферона и его защитным действием. Вместе с тем анализ многих экспериментальных моделей показывает, что доза интерферона и уровень антивирусной активности, достигаемый в крови и органах-мишенях, не всегда коррелирует с действием на репликацию вирусов, реакцией хозяина и результатом инфекции.
В связи с этим заслуживают внимания результаты исследований, в которых была предпринята попытка найти корреляцию между уровнем (продукцией) эндогенного интерферона и противовирусным ответом мононуклеарных клеток периферической крови ( РВМС ), с одной стороны, и клиническим статусом, с другой ( Levin, Hahn, 1981 ).
Было показано, что здоровые индивидумы практически не имеют или имеют небольшой уровень (в среднем меньше, чем 4 ед/мл) IFN в крови и у 94% добровольцев из этой группы РВМС не имели противовирусного состояния.
Напротив, пациенты с острыми вирусными заболеваниями имели значительно повышенный уровень интерферона (150Л 284 ед/мл) и у 70% больных клетки находились в противовирусном состоянии. У пациентов с вирусными заболеваниями репликация вируса в РВМС была значительно подавлена, что свидетельствует о том, что противовирусная активность этих клеток коррелирует с высоким уровнем IFN в крови у больных.
2. Другим важным фактором, определяющим противовирусную активность интерферона, является чувствительность к интерферону или его индукторам вирусов или чувствительных к вирусу животных.
Обычно все вирусы являются чувствительными к интерферону, однако степень чувствительности к интерферону для разных вирусов может сильно варьировать.
В общем случае чувствительность вирусов и животных к интерферону и индукторам может определяться многими факторами и зависит от:
а) Чувствительности к интерферону клеток и тканей, являющихся мишенями для размножения вирусов; природы и типа индуктора;
б) Чувствительности к индукторам клеток, продуцирующих интерферон и скорости синтеза интерферона этими клетками; способа введения и клиренса интерферона ( и его индукторов). Показано, что клиренс интерферона может сильно варьировать и имеет две фазы. В ранний период скорость удаления интерферона из плазмы является высокой, тогда как в поздний период эта скорость значительно снижается. При однократном введении время полужизни интерферона на ранней стадии составляет примерно 1 мин, а в поздний период - примерно 50 мин. После трехкратной инъекции время полужизни интерферона увеличивается: в ранний период от 1 до 1.5 мин, тогда как в поздний - от 50 до 100 мин. По данным Stewart (1979) время полужизни интерферона может достигать 4-х часов.
3. Показано, что эффективность индукции и действия интерферона зависит от предварительной обработки клеток или животных интерфероном. Предварительное введение небольших доз интерферона приводит к повышению продукции собственного интерферона в ответ на последующую индукцию его синтеза. Этот феномен получил название " прайминга ".
Противоположный эффект, " блокинг ", также является результатом предварительного воздействия интерферона. Однако в отличии от "прайминга" эффект гипореактивности достигается при использовании больших количеств интерферона. Эффект гипореактивности в отношении интерфероновой индукции был показан также на экспериментальных моделях при использовании индукторов вирусной или синтетической природы, когда предварительное введение индуктора приводило к значительному снижению продукции интерферона в ответ на повторный стимул. Вместе с тем имеющиеся данные позволяют предположить, что противовирусное состояние, индуцируемое интерфероном in vivo, может поддерживаться несмотря на снижение уровня интерферона в течение гипореактивности.
4. Несмотря на то, что в течение большинства вирусных инфекций происходит индукция и увеличение уровня циркулирующего в крови хозяина интерферона, роль интерферона в патогенезе вирусных инфекций еще не достаточно хорошо исследована. Вместе с тем существующие данные позволяют заключить, что интерферон является важным механизмом устойчивости хозяина к вирусным инфекциям, обеспечивая защиту организма на ранней стадии развития инфекции до того, как активируется система иммунитета .
При оценке эффективности применения экзогенных препаратов интерферона или его индукторов максимальный эффект достигался, когда интерферон или индукторы вводились незадолго до и/или непосредственно после инфекции (заражения вирусом) в качестве профилактических препаратов. Когда размножение вируса достигало максимального уровня, влияние интерферона на развитие инфекции было незначительным.
