Повышение аффинности антител в процессе иммунного ответа
По мере развития иммунного ответа происходит не только переключение синтеза антител с одного изотипа на другой, но и повышается афинность этих антител к тому антигенному эпитопу , который вызвал их образование. Константа диссоциации "ранних" антител на два-три порядка выше, чем у "поздних" антител. Кроме того, по данным изоэлектрофокусирования известно, что на раннем этапе иммунного ответа гетерогенность антител одной специфичности выше, чем на поздних этапах процесса.
Одна из гипотез, пытающихся объяснить это явление, строится на представлении о гипермутабельности генов, контролирующих вариабельные домены иммуноглобулинов.
Известно, что мутационный уровень для всех соматических клеток при одном клеточном делении составляет замену одной пары оснований на число пар, равное 1012. По гипермутационной теории частота замен представляется величиной равной одной замене на 1000 пар оснований. При этом гипермутабельность не затрагивает гены, контролирующие константные регионы.
Первое и основное возражение в отношении данной гипотезы заключается в том, что представления о выборочной повышенной мутабельности каких-то участков ДНК (в данном случае V-генов ) кажется умозрительным и не укладывается в современные концепции молекулярной генетики. Непонятно, зачем строить искусственные конструкции, когда уровень исходной генетически детерминированной вариабельности (2,4*100000000) разных по специфичности иммуноглобулинов более чем достаточен для взаимодействия с самыми различными антигенными эпитопами . Среди них будут и такие, взаимодействие с которыми осуществляется с наибольшей аффинностью.
Вопрос разрешается достаточно просто на основании представлений о существовании селекции антигенспецифических В-клонов. На рис. 9.20 показан один из возможных механизмов повышения аффинности антител в процессе развития иммунного ответа зрелыми В-клетками.
В реакцию распознавания антигенного эпитопа вступают клетки нескольких клонов, имеющих антигенраспознающие иммуноглобулиновые рецепторы , которые несколько отличаются друг от друга по строению антигенсвязывающего центра . В силу этого на самых ранних этапах иммунного ответа пул специфических антител к данному антигенному эпитопу будет наиболее гетерогенным.
Клон, имеющий антигенраспознающие рецепторы с наибольшим сродством к антигену, будет обладать селективным преимуществом в размножении за счет большей энергии связи, что и обеспечит ускоренное накопление высокоаффинных антител. Именно в этом клоне вступят в работу механизмы переключения синтеза IgM на IgG и формирования клеток памяти .
Схема объясняет как большую аффинность IgG, установленную экспериментально, так и преимущественный синтез высокоаффинных IgG при вторичном ответе, что также имеет экспериментальное подтверждение.
