Толерантность к "своему" и толерантность к "чужому"
При нормальных физиологических процессах клональное истощение в тимусе , костном мозге и возникающее состояние анергии на периферии исключают из работы Т-клетки и В-клетки , способные распознавать собственные антигены (см. " T-система иммунитета " и " Иммунный ответ и взаимодействие клеток ").
Ареактивность Т-клеток к собственным антигенам ( T-клеточная толерантность ) формируется в тимусе в результате процесса отрицательной селекции аутоантигенспецифических клонов, а также на периферии при отсутствии костимуляции со стороны антигенпрезентирующих клеток .
В-клеточная толерантность к "своему" осуществляется в костном мозге и на периферии, когда отсутствуют помощь со стороны Т-клеток или костимулирующий сигнал.
Активный процесс клонального истощения проявляется лишь при условии достаточной плотности комплексов пептида ("своего" или "чужого") с молекулами МНС на клеточной поверхности. Большинство тканевых антигенов, несмотря на их способность образовывать комплекс с молекулами МНС, представлено в столь незначительном количестве, что они не в состоянии преодолеть порог распознавания. В такой ситуации Т-клетки, потенциально способные взаимодействовать с аутокомплексом, остаются невостребованными, и только те или иные патогенетические сдвиги, приводящие к активации "запрещенных" клонов, становятся причиной аутоиммунного поражения.
Таким образом, толерантность к "своему" формируется двумя способами:
- отрицательной селекцией аутоантигенспецифических клонов в тимусе и
- ареактивностью соответствующих клонов на периферии.
В свою очередь ареактивность клонов на периферии возникает либо из-за отсутствия костимулирующего воздействия на Т-клоны, исходящего, в частности, от антигенпрезентирующих клеток , либо из-за слишком низкого уровня экспрессии комплексов собственных пептидов с молекулами I или II классов МНС.
Каких-либо принципиальных различий в формировании толерантного состояния к "своему" и индуцируемой толерантности к "чужому" нет. В этом отношении исследования П.Медавара и его сотрудников по индукции толерантности к антигенам гистосовместимости у новорожденных мышей интерпретируются с позиций клонального истощения в тимусе, как это происходит в нормальных условиях (см. " T-система иммунитета "). Введение неонатальным мышам аллогенного костного мозга приводит к тому, что часть костномозговых клеток, включая антигенпрезентирующие клетки, заселяют тимус ( рис. 12.2 ).
Формирование ареактивности к антигенам МНС донора происходит на уровне отрицательной внутритимусной селекции . Отбору подвергаются четыре формы иммуногенного комплекса, которые экспрессируются на поверхности антигенпрезентирующих клеток ( рис. 12.2 ):
1) комплекс молекул I или II классов МНС собственных антигенпрезентирующих клеток реципиента (A) с пептидами собственных же антигенов гистосовместимости (а),
2) комплекс тех же молекул МНС реципиента (A) с пептидами антигенов гистосовместимости донора (b),
3) комплекс молекул МНС донора (B) с пептидами антигенов гистосовместимости реципиента (а),
4) комплекс молекул МНС донора (B) с пептидами антигенов гистосовместимости того же донора (b).
В результате клетки, чьи рецепторы распознают комплексы Аа, Аb, Ва и Вb, подвергаются отрицательной селекции в тимусе. Клоны, потенциально способные распознавать антигены гистосовместимости иных гаплотипов , избегают отрицательного отбора и покидают тимус, мигрируя в периферические лимфоидные органы .
Прошедшая элиминация клонов, способных реагировать как с собственными антигенами, так и антигенами гистосовместимости конкретного по гаплотипу донора, обеспечивает эффективное приживление кожного трансплантата донора на генетически чужеродном реципиенте. Успех трансплантации связан с отсутствием в лимфоидной ткани периферии клонов Т-клеток, реагирующих с антигенами гистосовместимости донора. Индуцируемая неонатальная толерантность строго специфична и не проявляется по отношению к трансплантату линий мышей, не участвующих в переносе клеток костного мозга ( рис. 12.2 - С).
Для поддержания состояния толерантности у реципиента на чужеродные антигены необходимы повторные трансплантации донорских клеток. Связано это с тем, что у реципиента в условиях нормы ранние предшественники Т-клеток постоянно мигрируют из костного мозга в тимус, и они также требуют селекции на введенные антигены донора.
