Герпес: этиология
Геном вируса простого герпеса представлен линейной двухцепочечной ДНК (молекулярная масса 100 млн), кодирующей более 70 белков. Строение генома обоих типов вируса одинаково; степень гомологии нуклеотидных последовательностей составляет 50%. Большинство белков одного типа вируса в антигенном отношении родственны белкам другого типа вируса. Однако немало генов кодируют белки, специфичные только для одного из типов вируса простого герпеса; многие из этих белков играют важную роль в формировании иммунного ответа макроорганизма.
Оба типа вируса простого герпеса и их отдельные штаммы различают с помощью рестрикционного анализа вирусной ДНК. Нуклеотидные последовательности отдельных штаммов столь разнообразны, что каждый из них отличается рестрикционными фрагментами от любого другого, если только оба штамма не связаны эпидемиологически (например, выделены от половых партнеров, от матери и ее грудного ребенка, от заразившихся из одного источника больных).
Вирусная ДНК заключена в белковую оболочку - капсид, имеющий форму икосаэдра и состоящий из 162 капсомеров. Внешняя оболочка вируса содержит двойной слой липидов и представляет собой производное ядерной оболочки клетки-хозяина. Между капсидом и внешней оболочкой находятся белки матрикса.
Заражение клетки вирусом простого герпеса начинается с его адсорбции и слияния внешней оболочки вируса с клеточной мембраной. В результате нуклеокапсид попадает в цитоплазму и раздевается, высвобождая вирусную ДНК.
Репродукция вируса простого герпеса - многоступенчатый процесс. Во время слияния внешней оболочки вируса с клеточной мембраной высвобождается ряд вирусных белков. Одни из них подавляют синтез белков клетки-хозяина, стимулируя распад клеточной мРНК, другие запускают транскрипцию сверхранних генов вируса. Кодируемые этими генами альфа-белки необходимы для начала транскрипции ранних генов. Ранние гены вируса кодируют бета-белки. Некоторые из бета-белков являются регуляторными, некоторые представляют собой ферменты. Все они необходимы для репликации вирусной ДНК.
Действие большинства современных противовирусных препаратов основано на подавлении бета-белков, в частности вирусной ДНК-полимеразы.
Транскрипция поздних генов начинается после репликации вирусной ДНК; кодируемые этими генами гамма-белки являются структурными и специфичны для вируса простого герпеса.
После репликации вирусного генома и синтеза структурных белков в клеточном ядре происходит сборка нуклеокапсида . Внешнюю оболочку нуклеокапсид приобретает, отпочковываясь от внутренней мембраны ядерной оболочки в перинуклеарное пространство. В некоторых клетках в результате репродукции вируса образуются два типа внутриядерных включений - базофильные, содержащие вирусную ДНК и выявляемые в реакции Фейльгена, и эозинофильные, не содержащие ни вирусных нуклеиновых кислот, ни белков (своеобразный "шрам", оставленный вирусной инфекцией). Через эндоплазматический ретикулум и аппарат Гольджи собранный и одетый вирус транспортируется к клеточной мембране.
Зараженные вирусом простого герпеса нейроны не погибают. Вирусный геном сохраняется в них в подавленном - латентном - состоянии, совместимом с нормальной жизнедеятельностью клеток. В латентном состоянии идет транскрипция лишь ограниченного числа вирусных генов. Впоследствии вирусный геном может активироваться, при этом восстанавливается нормальная репродукция вируса.
Вышедшие из нейронов вирусы проникают в эпителиальные клетки и начинают в них размножаться. Этот процесс называется реактивацией.
Выделение вируса простого герпеса из нейронов чувствительных и вегетативных ганглиев, полученных при аутопсии, удается редко. Однако в органной культуре нервной ткани вирус размножается и становится способным к заражению чувствительных к нему клеточных линий.
Реактивация вируса простого герпеса была впервые выявлена именно в культуре нейронов, что и позволило сделать вывод о сохранении в них вируса в латентном состоянии in vivo. Вирусные ДНК и РНК обнаруживаются в нервной ткани даже тогда, когда выделить вирус в культуре клеток не удается.
В ядрах нейронов , где вирус простого герпеса покоится в латентном состоянии, в изобилии содержатся два LAT-транскрипта (latency associated transcripts - транскрипты, связанные с латентностью). Кодирующий их ген частично перекрывается со сверхранними генами, кодирующими белки ICP0 , но его транскрипция осуществляется с другой (комплементарной) цепи ДНК. Мутантные вирусы с делецией этого участка генома в латентное состояние переходят, но их способность к реактивации снижена. Таким образом, LAT-транскрипты нужны скорее для поддержания латентного состояния, а не для перехода в него.
Механизмы перехода в латентное состояние у обоих типов вируса простого герпеса изучены недостаточно. Способов заставить вирус остаться в латентном состоянии или, наоборот, реактивироваться пока нет.
