Ишемия головного мозга: развитие гипоксии
Снижение перфузии ткани мозга сопровождается уменьшенной доставкой кислорода из кровеносного русла к клеткам, где он участвует в реакциях аэробного образования энергии, так как является субстратом терминального фермента митохондриальной дыхательной цепи - цитохромоксидазы . Развивающееся вслед за этим гипоксическое состояние представляет собой сложный фазный процесс, в основе которого лежат последовательные изменения свойств митохондриального ферментного комплекса. Работами Л.Д. Лукьяновой с соавт. [ Лукьянова Л.Д. 1983-1999 ] установлены последовательные этапы развития гипоксических изменений в ткани мозга ( рис. 3.1 ). Первая (компенсаторная) стадия процесса связана с инактивацией никотинамидадениндинуклеотид (NAD/NADH)- зависимого пути окисления и сопутствующим усилением сукцинатоксидазного пути. Изменения функции дыхательной цепи начинаются на субстратном ее участке, в области митохондриального ферментного комплекса-1. Наиболее ранним ответом на гипоксическое воздействие является усиление интенсивности NADH-зависимого пути окисления и его вклада в общее дыхание [ Ганнушкина И.В., Баранникова М.В. 1989 , Корнеев А.А. 1985 , Корнеев А.А., Лукьянова Л.Д. 1987 , Чернобаева Г.Н. 1984 ], чему соответствует увеличение максимальной активности ротенон-чувствительной NADH-цитохром-c-оксидоредуктазы. Связанное с этим усиление потока электронов от NAD-зависимых субстратов может быть причиной увеличения на раннем этапе гипоксии степени восстановленности цитохромоксидазы, которая коррелирует также с повышением содержания АТР и усилением функциональной активности нейронов. Нарастание гипоксического состояния приводит вслед за активацией к подавлению функционирования митохондриального ферментного комплекса-I: снижаются интенсивность окисления NAD-зависимых субстратов и связанного с ним окислительного фосфорилирования, чувствительность дыхания к специфическим ингибиторам NAD-зависимого участка дыхательной цепи [ Lukjyanova L.D. 1988 , Lukjyanova L.D. 1996 ]; восстанавливаются дыхательные переносчики митохондриального ферментного комплекса-I (пиридиннуклеотиды и флавины), что отражает нарушение переноса восстановительных эквивалентов через этот участок [ Корнеев А.А. 1985 ].
Следствием перечисленных изменений является потеря клеткой способности к окислению ряда энергетических субстратов даже при наличии их в среде. Таким образом, уже на ранней стадии гипоксии формируется "субстратный голод", особенно характерный для ишемических процессов.
Вещества, шунтирующие перенос электронов на участке NADH-кофермент Q ( CoQ ), в этот период еще способны восстанавливать дыхание и редокс-состояние дыхательных переносчиков, что свидетельствует об отсутствии необратимого повреждения цитохромного участка. Показано [ Дубченко A.M. 1976 ], что при снижении активности ротенон-чувствительной NADH-цитохром-с- оксидоредуктазы деятельность остальных ферментов дыхательной цепи остается сохранной.
Нарушение функции митохондриального ферментного комплекса-I на первой стадии гипоксии не приводит к значимым изменениям внутриклеточной концентрации ATP и функциональной активности клеток [ Белоусова В.В., Дубченко A.M. 1992 , Власова И.Г., Куцов Г.М. 1999 , Чернобаева Г.Н. 1984 ]. Это может быть обусловлено активацией компенсаторных метаболических потоков, позволяющих сохранить энергосинтезирующую функцию цитохромного участка и способность к окислительному фосфорилированию. Особую роль в компенсаторных процессах играет сукцинатоксидазный путь окисления [ Кондрашова М.Н. 1989 , Окон Е.Б., Бабский A.M. 1988 , Хазанов В.А., Панина О.И. 1089 ].
Нарастание кислородной недостаточности сопровождается присоединением к нарушениям, характерным для первой стадии гипоксии, подавления электронтранспортной функции дыхательной цепи в области цитохромов b-с, что составляет суть второй (некомпенсируемой) стадии. Несмотря на то что возможность образования ATP за счет функционирования митохондриального ферментного комплекса-IV еще сохраняется, активность цитохромоксидазы снижается, что приводит к прекращению (или резкому подавлению) поступления электронов от субстратного участка дыхательной цепи (как NAD-зависимого, так и сукцинатоксидазного) [ Lukjyanova L.D. 1988 , Lukjyanova L.D. 1996 ]. Вследствие этого отмечается уменьшение содержания ATP и появляется линейная зависимость дыхания и концентрации ATP от парциального давления кислорода.
Полная инактивация цитохромоксидазы наблюдается в условиях, близких к аноксическим, и отражает прекращение дыхания и окислительного фосфорилирования. Это третья - терминальная - стадия гипоксии.
