MC-4R рецептор человека в регуляции липидного обмена
Непосредственное участие меланокортинового рецептора MC-4R в регуляции липидного обмена у человека недавно было показано прямыми исследованиями. Одновременно были опубликованы две статьи, посвященные изучению мутаций в гене MC-4R . В одной [ Yeo, ea 1998 ] были описаны отец и сын, гетерозиготные по делеции четырех нуклеотидов СТСТ на участке, кодирующем Leu в 211 положении рецептора на уровне его пятого трансмембранного домена. В результате происходил сдвиг рамки считывания и после пяти кодонов необычных аминокислотных остатков появлялся стоп-кодон, вызывавший синтез укороченного белка. Поскольку пятый, шестой и седьмой трансмембранные домены необходимы для взаимодействия рецептора с G белком и его активации, мутация приводила к синтезу неактивного продукта. Мальчик с такой мутацией в четыре года имел вес 32 кг, рост 107 см и индекс массы тела 28 кг/м2. Отец в 30 лет имел вес 132 кг, рост 185 см и индекс массы тела 41 кг/м2. При рождении оба имели нормальный вес и в последующей жизни отличались хорошим аппетитом и большим количеством потребляемой пищи. Половое развитие отца и его репродуктивная система были нормальными и оба пациента были высокими, что согласуется с увеличенным линейным ростом гетерозиготных мышей с дефектом гена MC-4R [ Gantz, ea 1993 ].
В работе Вайс и соавт. [ Vaisse, ea, 1998 ] описана женщина 35 лет с ожирением, развившимся в раннем детстве. В возрасте 20 лет ее вес был 80 кг, рост 163 см и индекс массы тела З0 кг/м2. Содержание жира в ее теле составляло 65%. Менструации у нее начались в 15 лет, она не обнаруживала отклонений в развитии репродуктивной функции и содержание глюкозы и липидов в ее крови не отличались от нормы. Пациентка была носителем гетерозиготной мутации, выразившейся во вставке четырех нуклеотидов TTGA в сайте 732 кодирующей последовательности MC-4R. Мутация приводила к сдвигу рамки считывания, преждевременному появлению стоп-кодона и синтезу рецептора, в котором отсутствовали шестой и седьмой трансмембранные домены, необходимые для его нормального функционирования. Все исследованные пациенты с мутацией в гене MC-4R обнаруживали высокое содержание лептина в крови , которое соответствовало их индексу массы тела и могло обеспечивать нормальное развитие их репродуктивной функции и половое созревание.
