Изучение нейротропной активности фрагментов АКТГ
Изучение нейротропной активности фрагментов АКТГ, проведенные как в нашей стране, так и за рубежом, позволили выявить зависимость эффектов пептидов от их структуры, дозы и времени введения. Эксперименты показали, что фрагменты АКТГ 4-7 , АКТГ 5-10 и АКТГ 4-10 ускоряют выработку условных рефлексов у экспериментальных животных. АКТГ 5-7 не оказывает влияния на обучение. Наиболее активным из исследованных пептидов является АКТГ 4-10. Наименьшим фрагментом АКТГ, сохраняющим поведенческую активность, является АКТГ 4-7 [ De Wied et al, 1975 ]. Остаток Phe в позиции 7 играет ключевую роль в проявлении поведенческих эффектов фрагментов АКТГ. Замена этой аминокислоты на D-энантиомер в АКТГ 1-10, АКТГ 4-10 или АКТГ 4-7 приводила к появлению противоположного эффекта - замедлению выработки условной реакции избегания [ Ашмарин и др., 1980 ; Garrud et al., 1974 ]. Ноотропные эффекты фрагментов АКТГ зависят от дозы и эта зависимость имеет обратный V-образный характер. При этом эффекты природных пептидов - фрагментов АКТГ весьма кратковременны и их длительность ограничивается приблизительно 30 минутами. Кроме того, было показано, что для пролонгирования действия фрагментов АКТГ бессмысленно увеличивать количество вводимого пептида, так как это приводит к исчезновению эффекта [ Ашмарин и др., 1997 ].
Исследования на добровольцах показали, что введение АКТГ 4-10 приводит к повышению селективного внимания ( Miller et al, 1974 ; Sandman et al, 1975 ). Положительный эффект пептидов был более выражен в том случае, когда в опытах участвовали люди с исходно плохой памятью или пожилые люди с ослабленными познавательными способностями.
До настоящего времени не выяснены механизмы, лежащие в основе ноотропного действия МК. С одной стороны, можно преждположить, что эффекты пептидов опосредуются через повышение состояния возбудимости и уровня мотиваций. Это приводит к усилению избирательности внимания, то есть происходит усиление значимости стимулов, имеющих непосредственное отношение к экспериментальной ситуации, и ослабление внимания к посторонним стимулам, что, в конечном счете, приводит к возможности появления стимулспецифических ответов [ de Wied, 1974 ]. С другой стороны, имеются данные о том, что фрагменты АКТГ влияют на специфические механизмы памяти - процессы формирования, хранения и воспроизведения памятного следа. Это подтверждается опытами с введением пептидов после сеансов обучения [ Flood et al, 1976 ].
Для выяснения механизма действия фрагментов АКТГ проводили исследования эффектов пептидов при различных повреждениях областей мозга. Так, перерезка в районе заднего таламуса полностью снимала положительное влияние АКТГ 4-10 на сохранение приобретенного навыка. Перерезка в области лимбических структур и инъекции пептидов в эти районы мозга показали, что такие образования как перегородка, гиппокамп, миндалина тоже вовлечены в проявление поведенческих эффектов АКТГ- подобных пептидов. Основываясь на этих данных, можно предположить, что для реализации своих эффектов МК используют не на одну конкретную область мозга, а нуждаются в целой анатомически не поврежденной лимбической системе [ Van Wimersma Greidanus et al., 1983 ].
До сих пор неясно, какой из рецепторов принимает участие в ноотропном действии меланокортинов. Наиболее вероятными кандидатами являются МС3 , МС4 и МС5 рецепторы, поскольку они экспрессируются в мозге и периферических тканях [ Hol et al, 1995 ]. Однако в литературе встречаются данные, противоречащие этому предположению. Так острое (1мг) или хроническое (1мг ежедневно в течение 6 недель) интраназальное введение АКТГ 4-10 людям улучшало кроткосрочную память. Кроме этого пептида, ученые использовали дезацетил-a-МСГ , пептид, способный с высокой степенью аффинности связываться со всеми типами МС рецепторов , находящихся в мозге. Опыты показали, что дезацетил-a-МСГ менее эффективно улучшал показатели памяти. Это говорит о том, что механизм ноотропных эффектов меланокортинов связан не только с известными МС рецепторами [ Smolnik et al, 2000 ].
