Метилирование исследуется чувствительными к 5-mC рестриктазами
используют рестрикционные эндонуклеазы, чувствительные и нечувствительные к метилированию остатков цитозина (такие, например, как пары НраII и MspI, SmaI и XmaI). В сочетании с гибридизацией методом Саузерна этот способ позволяет установить, метилирован ли сайт узнавания соответствующих рестриктаз. Применимость подхода ограничена тем, что набор соответствующих изошизомеров не покрывает всех CpG-динуклеотидов.