Старение, рак и метилирование ДНК
Один из главных факторов риска развития злокачественного новообразования - старость (" рак - болезнь пожилых "). Это положение сохраняет свою силу, несмотря на рост заболеваемости молодых, что объясняется постоянно возрастающей канцерогенной нагрузкой. До недавнего времени эту очевидную зависимость объясняли необходимостью накопления в одной клетке критической (необходимой для возникновения опухоли) массы генетических дефектов, для чего, естественно, требуется значительное время. Поэтому латентный период до клинических проявлений злокачественного новообразования может составлять десятки лет. Это объяснение полностью сохраняет свою силу, но в дополнение к нему анализ феномена метилирования ДНК обнаруживает еще одну фундаментальную связь между старением и раком.
Физиологическое старение сопровождается во многих тканях такими изменениями экспрессии ряда генов, которые никак нельзя объяснить накоплением мутаций [ Holliday, ea 1991 , Smith, J.R., ea, 1996 ]. Поскольку метилирование лежит в основе сайленсинга, то его участие как в обусловленных старением изменениях транскрипции, так и в возникновении опухолей предполагалось давно [ Vanyushin, ea 1973 , Ванюшин ea 1977 , Holliday, ea 1987 ].
Обнаруженное в последние годы массовое гиперметилирование в промоторах генов-супрессоров подтвердило значение эпигенетических механизмов в канцерогенезе и оживило интерес к ним в связи с процессом старения. Результаты соответствующих исследований можно свести к нескольким основным положениям. Установлено, что супрессорген ING1 вовлечен в процессы клеточного старения и регуляцию клеточного цикла ( Garkavtsev and Riabovol, 1997 ).
Во-первых, в стареющих клетках (культивируемые фибробласты человека) отмечено тотальное гипометилирование генома [ Holliday, ea 1987 ].
Во-вторых, в ряде случаев имеет место локальное гиперметилирование [ Swisshelm, ea 1990 ].
В-третьих, CpG-островки в промоторных участках некоторых генов гиперметилированы как в клетках опухолей, так и в стареющих нормальных клетках [ Toyota, ea 1999 ].
См. Метилирование промотора гена ER
