Коэволюция: система умеренный фаг-бактерия
Рассмотрим схему взаимодействия между умеренными фагами и бактериями в резервуаре без протока (рис. 12.3). Примем следующие обозначения для концентраций основных компонент экосистемы: R - ресурс, X - свободные бактерии, Y - свободные бактериофаги, Z1 - комплексы бактерия-профаг, т.е. лизогенные бактерии, Z2 - комплексы бактерия-вирулентный фаг, т.е. литические бактерии. Параметры основных процессов и взаимодействий обозначим следующим образом: Ro - скорость поступления ресурса в резервуар, f - константа естественного распада ресурса, s - трофический коэффициент, т.е. количество ресурса, необходимое свободной или лизогенной клетке для деления на две дочерние (будем считать, что такое же количество ресурса в единицу времени потребляют литические бактерии, продуцирующие дочерние фаги); w=ln(K) - коэффициент размножения фага в литическом режиме, где K - количество дочерних фагов, образующихся в результате лизиса одной клетки (так называемый "выход фага");
Alpha - константа адсорбции фагов на бактериях (предполагается, что все три типа клеток способны адсорбировать несколько фаговых частиц, причем все индивидуальные акты адсорбции фагов на одной клетке происходят с одной и той же вероятностью и не зависят друг от друга); b - константа скорости лизиса клеток; a - константа "естественной" гибели свободных и лизогенных клеток; V(R) - функция ресурсзависимого размножения бактерий (предполагаемый вид этой функции изображен на рис.12.4.)
**
* V(0) = 0;
* d(V(R))
V(R) = * V(R)>0 и *********>0 при 0 < R e R* ;
* dR
*
* Vmax = const e ln2 при RER*.
** Важную роль переключателя режимов развития экосистемы в
зависимости от концентрации ресурса играют функции Delta(R) и Mu(R)
(рис.12.4). Первая описывает ресурс-зависимый выбор между литическим и
лизогенныи исходами заражения свободных клеток фагом. Она задается
следующим образом:
**
* 0 при 0 eReR0 ;
*
* d(Delta(R))
Delta(R)= * Delta(R)>0 и ***********>0 при R0 1
; (12.6)
* dR
*
* 1 при RER1 .
**
Соответственно доля лизогенных клеток будет равна Alpha*XY*[1- Delta(R)], а доля литических - Alpha*XY*Delta(R). Таким образом, при слишком низком уровне ресурса, таком, что Delta(R)=0, все комплексы фаг-бактерия "выбирают" лизогенный путь развития, а при слишком богатом ресурсе, когда Delta(R)=1,- литический.
Функция Mu(R) описывает ресурс-зависимое нарушение ("срыв") лизогенного режима, в основе которого лежит исключение генома фага из хромосомы бактерии. В результате возможно несколько исходов: 1) обратное встраивание фагового генома в геном бактерии, 2) лизис клетки как следствие вегетативного размножения фага, 3) "исцеление" (освобождение от фага), когда дочерние клетки вообще не получают фаговый геном, т.е. превращаются в свободно размножающиеся бактерии, а фаг переходит в состояние лизогенной плазмиды и разбавляется в ходе последующих клеточных делений.
Вероятность как исключения профага, так и последующих событий зависит от многих факторов: концентрации ресурса и темпа деления клеток, кратности заражения фагом, общей молекулярно- генетической и метаболической ситуации в клетке и др. ( Kourilsky, 1973; Ратнер, 1977 ; Кананян и др., 1979).
В принципе индукция фага в лизогенных культурах может произойти и чисто спонтанно (независимо от ресурса) - в результате случайного попадания в одну из дочерних клеток молекул репрессора в количестве недостаточном для поддержания лизогенного состояния (Ratner, Tchuraev, 1978). Однако, в энергетически бедной клетке наиболее вероятным исходом этого будет обратное встраивание генома фага в геном бактерии. Поэтому при детерминистическом описании динамики рассматриваемой экосистемы целесообразно задать функцию Mu(R) в виде, аналогичном функции Delta(R):
**
* 0 при 0 eReR0 ;
*
* d(Mu(R))
Mu(R) = * Mu(R)>0 и ***********>0 при R0'1';
(12.7)
* dR
*
* Mumax = const < ln2 при R*R1'.
**
При этом для любого R>R'0Mu(R)=P(R)+Q(R), (12.8)
где P(R) - скорость перехода клетки из лизогенного состояния в литическое, а Q(R) - в свободное ("исцеление" от фага). При этом, исходя из биологического смысла вышеописанных функций полагаем, что
0 < R0 < R0' < R *< R1 < R1'
Таким образом, динамику системы умеренный фаг-бактерия можно описать следующей системой дифференциальных уравнений:
;
;.
;R=Ro-f·R-s·V(R)·(X+Z +Z );
; 1 2
;.
;X=[V(R)-a]·X-Alpha·X·Y+Q(R)·Z
; 1
;.
$;Y=b·w·Z -Alpha·(X+Z +Z )·Y; (12.9)
; 2 1 2
;.
;Z =Alpha·X·Y·[1-Delta(R)]+[V(R)-a-Mu(R)]·Z ;
; 1 1
;.
;Z =Alpha·X·Y·Delta(R)+P(R)·Z -(b+a)·Z ;
; 2 1 2
;
Поскольку конкретный вид функций V(R), Delta(R) и Mu(R) неизвестен,
детальное исследование динамики модели (12.9) и условий существования и
устойчивости ее равновесных состояний встречают большие трудности. Тем не
менее, если умеренность фагов и лизогенность бактерий действительно дают
какие-либо принципиальные преимущества данной системе, они должны
проявлятся во всем диапазоне возможных значений функций V(R), Delta(R) и
Mu(R), включая экстремальные (т.е. области 0 < R < R0 и R >
R1'). Соответствующий анализ равновесных состояний модели показал, что в соответствии с уровнем первичного ресурса можно выделить три ситуации.
При недостаточном обеспечении системы ресурсом реализуется устойчивое лизогенное состояние равновесия, когда в зависимости от начальных концентрация фагов и бактерий имеются либо только лизогенные клетки, либо смешанная популяция из смешанных и лизогенных клеток. В обоих случаях благодаря интеграции генома фага с геномом бактерии сохраняется целостность системы как таковой.
Напротив, если система хорошо снабжается ресурсом, можно гарантировать существование и устойчивость лишь одного равновесного состояния (R^,0,Y^,0,0), названного нами литическим.
Другое равновесное состояние (R^,X^,Y1^,0,Z^ ), при котором также отсутствуют лизогенные клетки, является в этих условиях структурно неустойчивым в силу слишком жестких параметрических условий его существования. литическое состояние не означает, однако, гибель системы, поскольку именно при богатом ресурсе есть возможность коэволюции за счет возникновения новых мутантных пар фаг-бактерия (см. 12.2).
Нетривиальное
равновесие (R^,X^,Y^,Z1^ ,Z2 ^), когда в системе
имеется все три типа клеток и свободные фаговые частицы, существует в
среднем интервале значений ресурса, где 0 Что касается
функции Delta(R), то в рамках детерминистической модели, описывающей
развитие системы в "среднем", логистический способ задания Delta(R)
продиктован хорошо изученным молекулярно-генетическим механизмом выбора
режима развития при образовании каждого нового комплекса фаг-бактерия,
неопределенной остается лишь ширина диапазона промежуточных значений
концентрации ресурса, на котором 0 С функцией
Mu(R) ситуация несколько сложнее. Представим себе лизогенную культуру
бактерий при низком уровне ресурса. Опасность спонтанного срыва лизогенного
состояния возникает при случайном распределении молекул репрессора по
дочерним клеткам в процессе деления. Концентрация репрессора внутри
лизогенной клетки обычно очень мала: *10-20 молекул на каждый сайт
связывания. Поэтому вероятность того, что одна из дочерних клеток не
получит репрессор в количестве, необходимом для -3 -6 сохранения
лизогенного режима, составляет *10 - 10 на одно клеточное деление. В
расчете на абсолютную единицу времени эта вероятность тем меньше, чем ниже
уровень ресурса, так как в этом случае замедляется сам процесс деления.
Если спонтанное исключение генома фага все же произойдет, то маловероятно,
что это повлечет за собой гибель данной клетки, а тем более распространение
процесса лизиса по популяции,- не позволяет дефицит ресурса. Дополнительным
фактором, препятствующим срыву лизогенного состояния на популяционном
уровне, является сравнительно низкий выход фага при лизисе энергетически
бедных клеток: до двух-трех фаговых частиц за один литический акт ( Адамс, 1961 ; Стент,
1965 ). Отсюда следует, что даже в ближайшем окружении клетки,
претерпевшей спонтанный лизис, нельзя ожидать в этом случае сколько-нибудь
существенного повышения средней кратности заражения, а значит, и увеличения
вероятности срыва лизогенного режима в соседних клетках ( Kourilsky, 1973 ; Ратнер,
1977 ). Предположим теперь, что поступление энергетического ресурса
в систему резко возросло. Это автоматически приведет к росту популяции
лизогенных клеток и, в свою очередь, к увеличению числа случаев "срыва"
лизогенного режима. Теперь уровень ресурса благоприятствует литическому
пути развития фага. При лизисе энергетически насыщенных клеток дочернее
фаговое потомство может достигать значительных размеров - более 100 частиц.
Следовательно, в точке спонтанного лизиса ожидается локальное повышение
средней кратности заражения. В результате возрастает опасность срыва
лизогенного режима в соседних клетках. В конечном счете волна лизиса должна
распространиться по всей популяции. Рассуждая аналогичным образом,
нетрудно в общих чертах представить ресурс-зависимый переход системы в
обратном направлении - из литического состояния в лизогенное. Таким
образом, "расчетливость" умеренного фага, грубо определяемая в нашей модели
способом задания функций Delta(R) и Mu(R), в действительности является,
очевидно, результатом целой серии событий, в которой важную роль играет
такой фактор, как средняя кратность заражения. В описанной модели этот
фактор явно не учитывается. Его и нельзя учесть в рамках детерминистической
модели; процесс возникновения локальных точек спонтанного лизиса, аномально
высокой кратности заражения фагом в окрестности этих точек и постепенного
распространения процесса делизогенизации клеток по всей популяции требует
принципиально иного математического описания, скорее всего в виде диффузных
уравнений. В математической теории систем хищник-жертва под
"расчетливостью" хищника обычно понимают его индивидуальную способность
адаптивно (относительно сохранения системы) изменять скорость своего
размножения в зависимости от концентрации первичного ресурса или плотности
жертвы ( Свирежев, Логофет, 1978 ). При этом
биологические механизмы расчетливого поведения хищника, как правило,
неизвестны. В случае моделирования системы умеренный фаг-бактерия удается
конкретизировать данный механизм. В результате становится очевидной
биологическая "целесообразность" необратимости ресурс-зависимого выбора
фагом литического или лизогенного режима внутриклеточного развития.
Следствием этой необратимости является то, что срыв лизогенного состояния
возможен только при делении клетки в результате случайного разбавления
молекул репрессора, благодаря чему может произойти "исцеление", которое
приведет к появлению свободных бактерий. Рассмотрим гипотетический
умеренный фаг, который настолько "расчетлив", что при благоприятном
увеличении притока ресурса в каждой лизогенной клетке профаг переходит в
фазу автономного размножения и лизирует клетку. В этом случае "исцеление"
(освобождение от фага) невозможно (т.е. Q(R)=0) и, как следствие, при
переходе системы из лизогенного состояния в литическое вся популяция
лизогенных клеток погибает, не породив резистентных к фагу мутантов.
Следовательно, можно предположить, что необходимость переключений режимов
онтогенеза - очень важная особенность умеренных фагов, которая позволяет им
адаптивно реагировать на колебания уровня первичного ресурса. По существу,
необратимость в данном случае есть результат естественного отбора,
бракующего по указанной выше причине любые "обратимые" варианты.
Ссылки:
