Агрин: вызванная агрином синаптическая дифференцировка
Агрин существует в нескольких изоформах, возникающих вследствие альтернативного сплайсинга одного гена. Мотонейроны , мышечные клетки и шванновские клетки экспрессируют агрин, но только у мотонейронов агрин находится в такой изоформе, которая способна вызвать постсинаптическую дифференцировку. Агрин является большой молекулой (гепаран сульфат протеогликан, heparan sulfate proteoglican), домены которой взаимодействуют с ламинином , белками, связывающими гепарин , альфа-дистрогликаном , гепарином и интегринами ( рис. 23.З0 ). Способность индуцировать образование постсинаптической специализации в основном зависит от С-концевого домена.
Ведущая роль агрина в формировании нервно-мышечного соединения наиболее очевидна у мышей , у которых гомологичной рекомбинацией выключена экспрессия гена агрина. При таком выключении гена мышечные волокна выглядят нормально, и аксон растет в направлении развивающихся мышц, однако нервно-мышечные соединения не образуются. Подобный же фенотип наблюдается у мышей, у которых выключен синтез мышечно-специфического рецептора тирозинкиназы MuSK . Это наводит на мысль, что MuSK формирует часть рецептора к агрину и что вызванное агрином аутофосфорилирование MuSK запускает внутриклеточный сигнальный каскад, который приводит к формированию необходимых компонентов в постсинапсе ( рис. 23.31 ).
Одним из наиболее важных компонентов является рапсин (rapsyn), белок, который, как считается, играет роль в передаче сигналов между рецепторами АХ , MuSK , альфа- и бета-дистрогликанами и членами Src семейства цитоплазматических рецепторов тирозинкиназ . Таким образом, в нервно-мышечном соединении мутантных мышей с дефицитом рапсина происходит накопление MuSK и выборочная экспрессия гена рецептора АХ в ядре, а также формируются некоторые характерные для синапса свойства, однако не происходит накопление реаепторов АХ.
Среди белков, которые накапливаются в ответ на изменения в синапсе под действием агрина, находятся ARIA, член семейства белков нейрегулинов (neuregulin) и белки рецепторов нейрогулинов erbB2 , erbB3 , erbB4 . Активация erbB-рецепторов в мышце приводит к экспрессии синаптических субъединиц рецептора АХ .
Гораздо меньше известно о дифференцировке пресинаптической нервной терминали. Эксперименты МакМахана показали, что молекулы, прочно связанные с синаптической базальной мембраной во взрослой мышце, могут вызывать формирование активных зон в регенерирующих аксонах. Отсутствие пресинаптической специализации у мутантных мышей с дефицитом агрина и MuSK может говорить о том, что во время развития пресинапгическая дифференцировка управляется ретроградными сигналами с мышечных клеток в ответ на выделение агрина. Одним из таких ретроградных сигналов, связанных с базальной пластинкой , является бета2ламинин , он накапливается во время изменений в постсинапсе в ответ на агрин, и у мутантных мышей с дефицитом бета2ламинина имеются явные аномалии пресинаптической дифференцировки.
