Нервные факторы регуляции синтеза АХ-рецептора
Мышечная активность является не единственным фактором, поддерживающим нормальное число и композицию рецепторов в скелетных мышцах . Об этом свидетельствуют эксперименты по частичной денервации мышцы, в которых наблюдались медленно развивающиеся денервационные изменения, несмотря на сохранение мышечной активности. Сделать это заключение помогло то, что волокна длинной портняжной мышцы лягушки иннервируются более чем одним синапсом. Если эта мышца частично денервировалась перерезкой внутримышечных разветвлений нерва, в денервированных участках развивалась типичная гиперчувствительность мышечных волокон к ацетилхолину . Однако в целом эти мышечные волокна были активными и сохраняли сократимость по всей длине. Гибридизация in situ в интактной, денервированной и парализованной токсином мышце крысы показала, что распределение мРНК , кодирующей синтез АХ-рецепторов независимо от мышечной активности, зависит, по крайней мере, от друх нервных факторов . Один из этих факторов стимулирует экспрессию взрослой эпсилон-субъединицы АХ-рецептора в ядрах, примыкающих к концевой пластинке , а другой фактор угнетает экспрессию гамма-субъединицы и подавляет образование мРНК для других субъединиц.
Одним из нервных факторов, регулирующих экспрессию АХ-рецептора, является АРИА (ацетилхолиновый рецептор, индуцирующий активность) , который был исходно выделен из мозга цыпленка. АРИА синтезируется и секретируется мотонейронами и стимулирует экспрессию всех пяти субъединиц АХ-рецептора, и среди них наиболее заметно - синтез эпсилон-субъединицы ( рис. 24.7 ). АРИА принадлежит к семейству белков, называемых нейрорегулинами . Рецепторы для нейрорегулинов относятся к семейству рецепторов тирозинкиназ , родственных с рецептором I типа для эпидермального фактора роста . Установлено, что несколько субъединиц этого рецептора ( erbB2 , erbBЗ и erbB4 ) аккумулируются в нервно-мышечном соединении . Стимуляция erbB-рецепторов в мышце ауктивирует два втутриклеточных сигнальных каскада, таких как киназу Ras/митоген-активирующего белка (Ras/MAP) и фосфатидилинозитол 3-киназу (PI-киназа) , вызывая таким образом усиление экспрессии гена АХ-рецептора .
