Рецепторы нейротрофинов: основные сведения
Нейротрофины взаимодействуют с двумя типами рецепторов на поверхности нейронов-мишеней ( рис. 23.34 ). Все нейротрофины связываются с относительно одинаковой и низкой активностью (Kd = 10 в степени минус 9 М) с мембранным рецептором, который, первоначально описанный как низкоаффинный быстрый рецептор ФРН, или p75NGFR , более правильно называть низкоаффинным рецептором к нейротрофинам, или p75LNTR . Этот рецептор экспрессируется как в нейрональных, так и в ненейрональных клетках. Также существуют высокоаффинные (Kd = 10 в степени минус 11 М) рецепторы к нейротрофинам. Результаты биологических проб показывают, что эффекты нейротрфинов на выживание клеток и на рост отростков нервов обуславливаются высокоаффинными рецепторами.
Хотя высокоаффинные рецепторы к ФРН обычно расположены только на нейронах, первоначально они были обнаружены в клетках карциномы толстой кишки человека , как часть продукта синтеза онкогена trk (онкогенами называют гены, которые управляют трансформацией клеток). Аналог онкогена trk, находящийся в нормальных клетках, кодирует белок с массой около 140 кДа, называемый p140prototrk, или просто Trk . Структура Trk, предсказанная на основе его аминокислотной последовательности, состоит из внеклеточного домена, содержащего сайт связывания нейротрофина, короткий трансмембранный сегмент и внутриклеточный домен, кодирующий тирозинкиназу ( рис. 23.34 ). Существуют по крайней мере три члена семейства про-онкогенов trk, каждый из которых является высокоаффинным рецептором для одного или нескольких нейротрофинов:
- TrkA - рецептор к ФРН и NT-6 ,
- TrkB , являющийся, по видимому, рецептором к МНФ и NT-4/5 , и
- TrkC - рецептор к NT-3 (см. табл. 23.2 ).
Связывание нейротрофинов с высокоактивными рецепторами приводит в первую очередь к увеличению фосфорилирования тирозина рецепторами. Это происходит вследствие аутофосфорилирования; вызванное лигандом образование рецепторного димера способствует сближению внутриклеточных доменов тирозинкиназы каждого рецептора таким образом, что они фосфорилируют друг друга. Фоефорилирование рецептора Trk активирует четыре внутриклеточных сигнальных пути фосфорилирование тирозина:
- белка, названного SNT (suc-associated neurotrophic factor-induced tyrosine-phosphorelated target, связанная с suc и тирозин- фосфорилируемая в ответ на нейтрофические факторы мишень),
- фосфолипазу C ,
- каскад Ras-MAP киназы ( рис. 23.35 ) ( Segal and Greenberg. 1996 ).
Функция низкоаффинного рецептора, который не имеет внутриклеточных доменов, неизвестна. В некоторых клетках он может взаимодействовать с высокоаффннным рецептором при связывания нейротрофинов. В других клетках, особенно в тех, в которых нет высокоаффинных рецепторов, он может управлять гибелью клеток или обеспечивать механизм ограниченной диффузии для установления высокой локальной концентрации нейтротрофинов, что необходимо для регенерации периферического нерва ( глава 24 ).
