Ген c-fos: экспрессия, взаимодействие Ras и РКС
Факторы, способные к изменению активности c-fos, действуют в специфической последовательности. Среди этих агентов, участвующих в процессах передачи сигнала с клеточной поверхности, большую роль играют продукты онкогенов - онкобелки . Ферменты РКС-семейства являются лишь частью сложной сигнальной сети, включающей многие из известных онкобелков. Один из таких факторов - мембранные GTP-связывающие белки Ras-семейства .
При изучении взаимодействия Ras и РКС получены противоречивые данные. С одной стороны, известно, что экспрессия мутационно-активированного p21(ras) приводит к повышению уровня DAG , одного из кофакторов РКС [ Clemens M.J. ea, 1992 ]. Применение антител против фосфатидилинозит-4,5- дифосфата ( PIP2 ), ингибирующих его гидролиз, показало, что его распад необходим для действия онкогена src и онкогена ras [ Fukami K. ea, 1988 ] (т.е. Src и Ras находятся "upstream" от PIP2). Показано, что в клеточную активацию онкобелком Ras вовлечены РКС и SRF [ Clemens M.J. ea, 1992 ]. Поэтому предполагается расположение РКС "downstream" от Ras. В то же время применение моноклональных АТ против Ras ( Маb 259 ) блокирует ТРА - индуцируемый митогенез NIH 3Т3 клеток , указывая на "uрstream" расположение РКС по отношению к Ras [ Hunter T., 1991 ]. Вероятно, на данном уровне может осуществляться ваимодействие Ras и РКС при активации "downstream" молекул.
Непосредственно "downstream" от Ras действует онкобелок Raf , участвующий в передаче сигнала на ген c-fos [ Angel P. and Karin M., 1991 , Hunter T., 1991 ]. При использовании доминантной неактивной формы с-Raf и анти-РНК c-raf наблюдалось блокирование митогенеза в ответ на ТРА [ Hunter T., 1991 ]. С другой стороны, стимуляция РКС ведет к повышению активности митоген-активируемых протеинкиназ ( МАР-киназ ) [ Azzi A. ea, 1992 ], находящихся "downstream" от c-Raf [ Davis R.J., 1993 ]. Так как МАР-киназа ( МАРК ) при этом фосфорилируется одновременно по тирозину и серину, что не может осуществляться РКС, то между ней и МАР-киназой существуют промежуточные звенья - киназы МАР-киназы ( МАРКК ) с двойной специфичностью (к тирозину и серину) и активирующие ее киназы киназы МАР-киназы ( МАРККК ) [ Davis R.J., 1993 , Gomez N. ea, 1992 ].
