C-myc: нарушения нормальной регуляции
Регуляция гена c-myc устроена достаточно сложным образом и является результатом действия многих позитивных и негативных регуляторов, меняющих свою активность в зависимости от физиологических условий и взаимодействующих друг с другом.
Повреждение нормального контроля экспрессии гена приводит к возникновению и развитию различных типов опухолей и трансформации клеток в культуре ткани ( Lacy J. et al., 1987 , Little C.D. et al., 1983 , Krystal G. et al., 1988 ).
Изменения в регуляции c-myc могут происходить в результате амплификации гена, встраивания вирусов или перестройки гена в результате хромосомных транслокаций.
Усиленная экспрессия c-myc в опухолевых клетках может осуществляться за счет увеличения числа копий гена.
Амплификация гена c-myc показана в мелкоклеточных карциномах легкого H-82 ( Little C.D. et al., 1983 , Krystal G. et al., 1988 ), в клетках нейробластомы человека ( Kohl N.E. et al., 1983 , Lachman H.M. and Skoulchi A.I., 1984 ), в клетках промиелоцитарного лейкоза HL-60 ( McCachren S.S.Jr. et al., 1988 , Bentley D.L. and Groudine M., 1986 ), в нейроэпителиоме SK-N-MC , а также в клетках карциномы толстого кишечника COLO320-DM ( Shtivelman E. and Bishop J.M., 1989 ).
Кроме того, приблизительно в 10% случайно выбранных опухолей человека наблюдается небольшая (в 3 - 8 раз) амплификация c-myc ( Van Beneden R. J. et al., 1986 ).
Показано, что вирус Эпштейна - Барр ( EBV ), присутствующий в В-клеточных линиях человека ( BJAB ), приводит к дерегуляции экспрессии c-myc даже в отсутствии транслокаций.
Так, в присутствии вируса не происходит характерного для неинфицированных клеток снижения экспрессии c-myc во время стационарной фазы роста ( Lacy J. et al., 1987 ). Хотя в линиях клеток BJAB наблюдается амплификация гена c-myc, она не является причиной дерегуляции экспрессии. Исходя из результатов опытов типа run-on, стало понятно, что регуляция происходит не на уровне транскрипции. Далее, измеряя время полужизни РНК с использованием актиномицина D в качестве ингибитора транскрипции и последующего Northern-блоттинга, было показано ( Lacy J. et al., 1987 ), что происходит увеличение времени жизни мРНК приблизительно в 2 раза (до 70 минут).
Таким образом, интеграция вируса EBV может приводить к увеличению стационарного уровня мРНК c-myc и тем самым регулировать экспрессию гена.
