Трансген bcl-2: связь с лимфомогенезом
В экспериментах на трансгенных мышах прямо продемонстрировано участие перестройки t(14;18) в лимфомогенезе. Используя для переноса слитый ген bcl-2-IgH , образующийся при данной транслокации в фолликулярной лимфоме человека, из которого был удален один из больших интронов, МакДоннелл с соавт. ( McDonnell et al., 1989 ) показали, что экспрессия этого трансгена приводит к поликлональной лимфоидной гиперплазии, наблюдается существенное увеличение мононуклеарных клеток ( В-лимфоцитов ) в селезенке.
Возникающее заболевание напоминает фолликулярную лимфому у человека. Спленоциты из трансгенных животных обладают большей скоростью роста в культуре по сравнению с этими же клетками из нетрансгенных потомков.
Более детальный анализ показал, что несмотря на сверхпродукцию Bcl-2 в обоих лимфоидных линиях (B- и T-клетках) драматический эффект наблюдается только в B-клетках ( McDonnell et al., 1990 ). Размножающиеся В-лимфоциты были преимущественно мелкими растущими В-клетками, коэкспрессирующими IgM и IgD . Авторы делают вывод о том, что накопление В-клеток в результате действия трансгена является вторичным по отношению к увеличению длительности выживаемости этих клеток.
На основании полученных данных авторы полагают, что у человека дерегуляция экспрессии гена bcl-2 в результате транслокации t(14;18) является ранним событием в туморогенезе В-клеток, обеспечивающем повышенную выживаемость определенных В-клеток, что увеличивает их шанс приобрести дополнительные генетические аномалии.
Позднее ( McDonnell, Korsmeyer, 1991 ) описали случаи развития у таких трансгенных мышей агрессивных клональных крупноклеточных лимфом, в половине из которых имели место транслокации, активирующие ген c-myc .
Это подтверждает предположение о том, что задержка апоптоза , осуществляемая геном bcl-2 , ускоряет вторичные лейкозогенные события.
Когда Страссер с соавт. ( Strasser et al., 1990 ) получали двойных трансгенных мышей с генами bcl-2 и myc под контролем Em-промотора IgH , они погибали от злокачественных лимфом в 5-6 недельном возрасте. У таких животных был выявлен новый тип примитивной лимфоидной опухоли, наблюдалась гиперпролиферация пре-В и В-клеток. Общее содержание белых клеток у трансгенных мышей в возрасте 3 недель было в 50-100 раз выше, чем в норме. При этом опухоли происходят из клеток с характеристиками примитивных эритропоэтических клеток, вероятно, лимфоид-компетентных стволовых клеток. Данные опухоли возникали быстрее, чем у трансгенных мышей только с геном myc , а у трансгенных мышей, содержащих только ген bcl-2 вообще не образовывались лимфомы.
Полученные данные взятые вместе указывают на то, что эффект Bcl-2 в фолликулярной лимфоме проявляется в ингибировании апоптоза в клеточной популяции. Это приводит к удлиннению жизни клеток и, следовательно, предоставляет время для возникновения мутаций в других онкогенах.
