Трансген pim-1: связь с лимфомогенезом
Было проведено также исследование лимфомогенеза с использованием трансгенных мышей, содержащих ген pim-1 под контролем энхансера ге- на Ig на 5'-конце и LTR MuLV на 3'-конце ( van Lohuizen et al., 1989b ). У 5-10% трансгенных животных наблюдали клональные лимфобла- стические лимфомы Т-клеток, которые возникали до 7 месячного возра- ста. У здоровых мышей при этом не обнаружено нарушений в гематопоэ- тических органах и тканях, хотя ранее Харрис с соавт. ( Harris et al., 1988 ) наблюдали значительные изменения в клетках костного мозга у трансгенных мышей с Emu-myc .
Известно, что вирус MuLV способствует образованию лимфом у мы- шей, при этом происходит усиление экспрессии локуса pim-1 , кото- рое осуществляется, по-видимому, за счет интеграции провируса по со- седству с этим локусом ( Selten et al., 1985 ). При инфицировании трансгенных мышей с трансгеном pim-1 вирусом MuLV лимфомы Т-клеток развивались значительно быстрее, чем без вируса (через 7-8 недель) ( van Lohuizen et al., 1989b ). Во всех Т-клеточных лимфомах, возника- ющих при этом, инсерция провируса активировала или c-myc (в 21 слу- чае из 26) или N-myc (в 5 других случаях), то есть в лимфомагенезе обнаружена кооперация между myc и pim-1 . Интересно, что при воздей- ствии на трансгенных мышей с геном pim-1 химического карциногена N- этил-N-нитрозомочевины также наблюдали ускорение возникновения лим- фом и усиление экспрессии эндогенного гена myc ( Breuer et al., 1989b ; Breuer et al., 1991 ). Если без действия мутагена за 34 недели после рождения Т-клеточная лимфома возникала только у 10% трансгенных мышей, то после его действия в зависимости от дозы опухоли возникали от 20 до 100% животных ( Breuer et al., 1991 ). Кроме того обнаружили наличие мутаций в гене ras в 10% опухолей, возникающих под действием мутагена. Предполагается, что эти мутации являются спонтанными и осуществляются на поздних стадиях процесса туморогенеза.
Возникновение Т-клеточных, но не В-клеточных лимфом у трансген- ных мышей с Emu-pim-1 не исключает возможности, что ген pim-1 усиливает также В-клеточный лимфомогенез. На это указывают данные о провирусной активации гена pim-1 в В-клеточных лимфомах некоторых линий мышей ( Mucenski et al., 1987 ). Кооперативность действия генов pim-1 и c-myc при индукции В-клеточных лимфом продемонстрировали на трансгенных мышах Вербек с соавт. ( Verbeek et al., 1991 ). Эти ав- торы получили двойных трансгенных мышей, содержащих трансгены c-myc и pim-1 . В 75% мышей, несущих только Emu-myc , лимфомы пре-В-клеток возникали после латентного периода от 2,5 до 12 месяцев. Введение дополнительно гена pim-1 приводило к ускорению процесса опухолеоб- разования. Периферическая кровь у плодов двойных трансгенных живот- ных содержала большое количество бластоидных клеток разного разме- ра. Когда лейкемические клетки от двойных трансгенных плодов транс- плантировали внутривенно гистосовместимым хозяевам, это приводило к возникновению у последних лимфом уже через 9 недель, т.е. клетки с двумя активными онкогенами обладали сильным туморогенным потенциа- лом. Клетки, содержащие только активный ген c-myc , таким потенциа- лом не обладали. Таким образом, очевидно, что гены pim-1 и c-myc прямо синергичны в лимфомогенезе. Пролиферативный импульс, вызывае- мый сильной экспрессией этих двух онкогенов, действует на гематопоэ- тическую систему на ранних стадиях эмбриогенеза.
