Ген P53 при раке груди

Мутации гена P53 были найдейны при синдроме li-Fraumeni ( LFS ) [ Levine A.J., 1992 ]. Это наследственное нарушение проявляется в аутосомном доминантном наследовании при различных типах рака, особенно сарком мягких тканей , опухолей мозга и рака груди . Несмотря на то, что зародышевая мутация *P53 связана с LFS, в нескольких семьях с LFS не было обнаружено соответствующих мутаций [ Santibanes-Koref M.F., Birch J.M., ea, 1991 ]. С другой стороны среди спорадических случаев рака груди лишь небольшое число (4 из 499 в трех исследованиях ) [ Borresen A.-L., Andersen T.I., ea, 1992 , Sidransky D., Tokino T., ea, 1992 , Prosser J., Porter D., ea, 1992 ] имеет зародышевые мутации P53, некоторые из них имеют позитивную семейную историю по раку, который не четко связан с критериями для LFS. В конечном итоге мутация, затрагивающая акцепторный участок сплайсинга экзона 6 найдена в зародышевых клетках семьи с наследственным раком груди и яичника, не связанным с геном*BRCA1 [ Jolly K.W., Malkin D., ea, 1994 ].

Таким образом, представляется, что зародышевые мутации P53 могут быть связаны с разнообразным спектром синдромов рака.

Соматически приобретаемые мутации P53*найдены приблизительно в 25-30 % опухолей груди. В целом эти опухоли теряют аллель дикого типа [ Devilee P., Schuuring E., ea, 1994 ], хотя некоторые мутации могут проявляться в гетерозиготном состоянии [ Bhatia K., Goldschmidts W., ea, 1993 ]. Многие биохимические свойства белка дикого типа, такие, как связывание с ДНК и активация транскрипции, теряются в мутантном белке [ Halevy O., Michalovitz D., ea, 1990 ]. Однако интересным отличием от случая RB1 является то, что большинство мутаций *P53 являются точковыми мутациями, ведущими к замене аминокислоты, в то время, как мутантный белок широко экспрессируется в большинстве опухолей [ Levine A.J., 1992 , Donehower L.A., Bradley A., 1993 ]. Это может предполагать, что по крайней мере некоторые мутации могут вызывать приобретение функции или какого-то приимущества для опухолей [ Bhatia K., Goldschmidts W., ea, 1993 , Donehower L.A., Bradley A.,1993 , Dittmer D., Pati S., ea, 1993 ].

В среднем 32 % опухолей груди выявляется позитивным иммунногистохимическим окрашиванием ядра, похоже отражая мутантную форму Р53, более, чем в одном проценте опухолевых клеток [ Thor A.D., Moore D.H., ea, 1992. ]. Позитивное окрашивание означает неблагоприятный прогноз для пациентов с позитивными и негативными лимфатическими узлами [ Thor A.D., Moore D.H., ea, 1992 , Silvestrini R., Benini E., ea, 1993 ]. Окрашивание, главным образом, выявляется на более поздних стадиях заболевания (lll) [ Isola J., Visakorpi T., ea, 1992 , Domagala W., Haresga B., ea, 1993 ] и сильно связано с высоким содержанием фракции клеток в S фазе [ Isola J., Visakorpi T., ea, 1992 , Allred D.C., Clark G.M., ea, 1993 ]. Это согласуется с результатами полученными на трансгенных мышах с нокаутированным P53 [ Kemp C.J., Donehower L.A., ea, 1993 ], что предполагает, что полная элиминация дикого типа p53 является более существенной для прогрессирования опухоли, нежели чем для ее инициации. Следует отметить, что некоторые DCIS также позитивны по экспрессии *p53 [ Barnes D.M., Fisher C.J., ea, 1990 , Walker R.A., Senior P.V., ea,1991 ] и могут нести мутантный ген*P53 [ Davidoff A.M., Kerns B.-J.M., ea. 1991 , Tsuda H., Iwaya K., ea, 1993 ].

Ссылки: