Рак груди: генетическая эволюция
Серьезным ограниченим разработки модели генетической эволюции рака груди является то, что в настоящее время имеется мало информации о предшествующих повреждениях таких, как DCIS. Этя ситуация глобальным образом отличается от ситуации для карциномы прямой кишки для которой четко идентифицирована последовательность аденомакарцинома.
Распределение ДНК в различных сериях раковых опухолей груди, описанное большим числом исследователей говорит о том, о значительной кластеризации на околодиплоидном и гипотетраплоидном уровне с минимумом 1.3-1.4 с разбросом ниже тетраплоидного уровня [ Hedley D.W.,1993 , Ewers S.B., Langstrom E., ea, 1984 , Beerman H., Kluin P.M., ea, 1990 ]
Опухоли с гиподиплоидным содержанием ДНК составляют около 2 % всех случаев [ Li C.- Y., Yandell D.W.,ea., 1992 ]. Предполагается, что это неслучайное бимодальное распределение может отражать различные механизмы генетической эволюции рака груди [ Ewers S.B., Langstrom E., ea, 1984 , Shackney S.E., Smith C.A., ea, 19890 , Cornelisse C.J., Kuipers-Dijkshoorn N., ea, 1992 ]. Нерасхождение при митозе может быть главным механизмом для возникновения гипердиплоидных или гиподиплоидных клонов, в то время, как удвоение целых хромосом (около диплоидных клонов эндоредупликации сопровождающейся потерей хромосом может быть вторым механизмом, вызывающим гипотетраплоидные клоны. Расхождение индексов ДНК 1.3-1.4 предполагает запрещение дальнейших хромосомных потерь за пределами этой точки клональной выживаемости этих гипотетраплоидных клонов. Гипертетраплоидные опухоли могут появляться вселдствие второго события эндоредупликации. Появление гипертетраплоидных опухолей может быть также объяснено меньшей возможностью этой второй эндоредупликации или более низкой фитностью или стабильностью образующихся клонов клеток Исследования сравнивающие данные проточной цитометрии и image-цитометрии говорят о том, что карцинома груди довольно часто содержит минорные субпопуляции эндоредуплицированных клеток, что соответствует второй гипотезе [ Cornelisse C.J., Van Driel-Kulker A.M.,1985 ].
Сравнительное исследование проточной цитометрии и цитогенетики 76 первичных карцином груди [ Dutrillaux B., Gerbault-Seureau M., ea, 1991 ] дало поддержку постулату, что существует два главных пути в эволюции кариотипа рака груди. Неслучайное распределение частоты индекса ДНК и цитогенетические наблюдения предполагают важную роль митотического нерасхождения и несбплансированных структурных перестроек, как причины потери или преобретения целых хромосом или хромосомных плеч, а также эндоредупликации в развитии анеуплоидных кариотипов.
Dutrillaux и другие [ Dutrillaux B., Gerbault-Seureau M., ea, 1991 ] выявили , что при околодиплоидных опухолях ДНК индекс обратно пропорционален частоте структурных перестроек, что предполагает, что это является главной причиной потери ДНК. Хотя, модальное число хромосом может упасть до 35, но диспропорционально более медленное уменьшение в содержании ДНК может быть следствием образования больших производных хромосом [ Dutrillaux B., Gerbault-Seureau M., Zafrani B., 1990 , Remvikos Y., Gerbault-Seurreau M., ea, 1988 , Remvikos Y., Gerbault-Seurreau M., ea, 1992 ]. Таким образом, в то время, как модальное число хромосом вычленяет существенную фракцию гиподиплоидных опухолей, только часть из них может быть выявлена проточной цитометрией ДНК. Обратная корреляция между индексом ДНК и структурными перестройками может быть менее значительной в группе опухолей, которые прошли эндоредупликацию [ Dutrillaux B., Gerbault-Seureau M., ea, 1991 ], и предполагается, что в этой группе потеря целых хромосом является главным механизмом уменьшения содержания ДНК. В опухолях с гиподиплоидным числом хромосом часто выявляются эндоредуплецируемые субклоны, можно предположить, что прогрессивная потеря хромосом в гиподиплоидных опухолях может увеличивать возможность гиперплоидного клонов путем эндоредупликации [ Dutrillaux B., Gerbault-Seureau M., ea, 1991 ]. В то время, как в некоторых случаях обя клона могут возвращаться при отсутствии значительных приимуществ при отборе в эндоредуплицированный клон, в большинстве других гиперплоидный клон вытеснит исходный гиподиплоидный клон, что выражается в гомогенных гиперплоидных опухолях,. Эти гиперплоидные опухоли проявляют значительно больший уровень струкртурных перестроек, чем околодиплоидная группа, что предполагает длинный путь эволюции. Далее была выявлена значительная корреляция между фракцией клеток в S фазе и присутствием ненормальных хромосом.
Модель, соответствующая ранним предположениям Dutrillux и других включает в себя две стадии. На первой из этих стадий генетическая нес- табильность инициируется мутациями в определенных " разрушительных" генах. Подобные события могут увеличивать возможность дальнейших мутаций и могут быть зафиксированы увеличением числа смутировавших клеток [ Nowell P., 1986 , Temin H.M.1988 ]. На этой стадии доминируют структурные хромосомные перестройки, в дальнейшем это сопровождается потерей хромосом и /или LOH и может вызывать амплификацию ДНК [ Stark G.R.,1993 ]. На этой стадии возникающий опухолевый клон является гиподиплоидным и может вступить во вторую стадию, состоящую в эндоредупликации. Следствием этого являются дальнейшие модуляции в числе копий хромосом. В зависимости от того какие хромосомы вовлечены в последний процесс, может достигаться отчетливое приимущество в росте, что приводит к возникновению единичного стволового анеуплоидного клона опухолевых клеток.
С другой стороны, в опухоли могут сосуществовать несколько дискретных клонов, что очевидно в некоторых случаях присутствия множественных стоволовых ДНК при проточной цитометрии ДНК и множественных вторичных цитогенетических изменений в кариотипах. Исходный гиподиплоидный клон также может персистировать, что является причиной хромосомных нарушений в целом и в других субклонах. Эти клональные нарушения могут наблюдаться цитогегентически.
Предложенная модель предполагает, что эндоредупликация дает приимущества в росте возникающему клону блягодаря геннодозовому феномену, а также благодаря увеличенному числу молекулярногенетических нарушений. Однако, вклад дополнительных структурных нарушений также нельзя пол ностью исключить. Увеличенный уроень структурных хромосомных перестроек в совокупности с высокой аллелепотерей во фракциях эндоредуплицированных опухолей, может только подтвердить, что эти клоны могут успешно конкурировать с гиподиплоидным предшественником, но не то, что они преобрели значительные структурные перестройки после эндоредупликации. Таким образом, возможно, что эндоредупликация может давать преимущества в селективном росте благодаря количественному (геннодозовому) эффекту скорее, чем благодаря качественному (генные нарушения) эффекту. ности.
Недавние данные предполагают, что повреждения ДНК, вызываемые эндогенными гидроксилрадикалами выше в тканях груди пациентов с раком, отностительно здоровых людей, даже пресимптоматически [ Malins D.C., Holmes E.H., ea, 1993 ]. Причина этого различия, касательно роли ДНК репарации, неизвестна, но очевидно, что повреждение ДНК может повлиять на разрушительный онкоген, который может дать начало злокачественному перождению. Мы уже писали о данных, что DCIS, предшествующие инвазионному раку груди может содержать многие из хромосомных нарушений, также найденные в инвазионных опухолях. Фактически значительная часть из них является анеуплоидной и, возможно прошла эндоредупликацию. С другой стороны, некотрые инвазионные карциномы являются гиподиплоидными и, очевидно, не эндоредуплицированными. В настоящее время неизвестно что определяет дальнейшую судьбу при развитии двумх типов опухолей . Одна из возможностей, что порядок генетических нарушений в расхождении хромосом по сравнению с общей суммой генетических изменений является решающим. Таким образом, в этом случае мутация *P53 может быть важной ранней стадией. В то время, как в других случаях она может быть значимой на поздних стадиях просто потому, что предистория хромосомных изменений различна в двух случаях.
