Рак груди: гены кандидаты предрасположенности
Наследуемые *missense*мутации в кодонах 607 [ Wooster R., Mangion J., ea, 1992 ] и 608 [ Lobaccaro J.-M.,Lumbroso S., ea, 1993 ] рецептора андрогенов , затрагивающие высоко консервативный район второго цинкового пальца, были выявлены в двух семейных случаях рака груди у особей мужского пола. Поскольку эти особи характеризовались синдромом частичной андрогенной нечувствительности, то снижение действия андро- генов в клетках груди предположительно связано со злокачественны рос- том. Андрогенный рецептор картирован в Xq11q12 , где LOH в опухолях груди у особей женского пола отмечена менее, чем в 9 % случаев (рис.2). Ожидается, что мутации в рецепторе андрогенов не дают основ- ной вклад в развитие рака груди у особей женского пола ни на зародыше- вом, ни на соматическом уровне.
Ни один из других хромосомных сайтов с частым явлением LOH, похо- же не связан с семейным раком груди , хотя определенное исключение мо- жет быть сделано для локусов онкогенов на 3p6q11p [ Hall J.M., Zuppan P.J., ea, 1989 ] и для всего 13q [ Bowcock A.M., Hall J.M., ea, 1990 ]. Предположительно, любой дополнительный ген чувствительности к раку груди находится либо вне выделенных участков этих хромосом, или наблюдаемое событие LOH является феноменом, который не высвечивает ге- ны предрасположенности. Замечательно то, что аллелотип опухолей груди с положительной семейной историей [ Lindblom A., Skoog L., ea, 1993 ] не имеет существенных различий с аллелотипом спородических опухолей груди, хотя разнообразие вероятно ниже только в 8p, 16q,17p,17q и 19р, проявляющих LOH более, чем в 25 % случаев.
Обнаружено, что в некоторых линиях клеток опухолей груди *RB1 разрывается делецией или хромосомной перестройкой, что ведет к потере экспресии *RB1 дикого типа [ Lee Y.-H.P., To H., ea. 1988 ]. В первичных опухолях груди было найдено три случая из 141 с перестройками геномной организации, что описано в двух исследованиях [ Varley J.M., Armour J., ea, 1989 , Devilee P., Van den Broek M., ea. 1989 ]. Однако корелляция между LOH по *RB1 и потерей экспрессии *rb1 является неясной, поскольку два единственных сообщения, касающиеся этих вопросов противоречат друг другу.
В одной из 14 проанализированных опухолей груди была выявлена инактивированная мутация в гене * NF2 на 22q12 [ Bianchi A.B., Hara T.,ea,1994 ], однако, в этой работе не была исследована взаимосвязь между этой мутацией и LOH по 22q. Предполагают , что два гена белков клеточной адгезии являются мишенью LOH при раке груди. Один из них DCC , картированный в 18q21 , экспрессия которого подавляется во многих опухолях прямой кишки [ Fearon E.R., Cho K.R., ea, 1990 ] и для кото рого во многих опухолях груди с LOH по 18q выявляется альтернативная мРНК [ Thompson A.M., Morris R.G., ea, 1993 ]. Другим является Е-кадгерин в 18q22 , экспрессия которого подавляется в клеточных линиях опухолей груди при нарушении числа копий 16q [ Nakamura H., Sakamoto M., ea, 1993 ]. Значение этих открытий пока неясно и требет дальнейших исследований.
