PARP (ПАРП): участие в репарации ДНК
Самые ранние доказательства роли ПАРП в репарации ДНК были получены в работе Ройтта в 1956 г. ( Roitt, 1956 ), который наблюдал падение уровня НАД в клетках, обработанных ДНК-повреждающим агентом. Однако только в конце 1970-х было показано, что реакция поли(АДФ-рибозил)ирования отвечает за падение уровня НАД в таких клетках. Корреляция между активацией ПАРП и падением уровня НАД была показана при помощи ингибиторов ПАРП .
Также было показано, что уменьшение количества НАД в клетках, обработанных ДНК-повреждающими агентами, не связано с падением уровня биосинтеза НАД. Было показано, что химическое ингибирование ПАРП медленно снижает репарацию ДНК и увеличивает цитотоксичность ДНК-повреждающих агентов.
Показано, что реакции поли(АДФ-рибозил)ирования влияют на стабильность генома. Нестабильность генома , вызванная подавлением поли(АДФ-рибозил)ирования, характеризуется возрастанием уровней обмена между сестринскими хроматидами и гомологичной рекомбинации, возможностью амплификации карциноген-индуцирующего гена и утратой генов амплификации.
Ингибирование ПАРП приводит также к возрастанию уровня апоптоза и снижению клеточной гибели путем некроза .
Существует несколько предположений о вовлечении поли(АДФ-рибозил)ирования в процесс эксцизионной репарации (ЭР) .
- Во-первых, повреждениями ДНК, активирующими поли(АДФ-рибозил)ирование in vivo, преимущественно являются повреждения оснований ДНК и одиночные ее разрывы, которые обычно устраняются в процессе ЭР.
- Во-вторых, ПАРП может служить связывающим компонентом в мультипротеиновом комплексе ЭР, влючающем белок XRCC1 , ДНК-лигазу III и ДНК-полимеразу бета .
- В-третьих, ингибирование ПАРП приводит к ингибированию процесса ЭР in vivo и in vitro.
Некоторые исследования показывают, что ПАРП может быть только в некоторых случаях вовлечен в работу ЭР и/или роль фермента в этом случае зависит от конформации репарируемого субстрата. В связи с этим было создано несколько моделей участия ПАРП в процессе репарации ДНК.
(Подробное изложение этого вопроса см. в обзоре ( D'Amours et al., 1999 )).
