Фенилкетонурия: фенотип
Характерными клиническим проявлениями фенилкетонурии (ФКУ) являются высокие сухожильные рефлексы, тремор, гипертония мышц, атаксия, гиперкинезы и т.д. ( Kaufman S.,1977 , Kaufman S.,1983 ; Knox W.E.,1972 ). Но одним из наиболее тяжелых клинических симптомов ФКУ является резкое замедление умственного развития детей, ведущее к выраженной умственной осталости (олигофрении). Большинство больных детей либо идиоты (IQ <20 ="5S метионина и 14С лейцина уменьшается соответственно на 65% и 40%. В тоже время транспорт 14С глицина в мозг не нарушается под влиянием повышенной концентрации фенилаланина. В этой же работе было обнаружено, что повышенная концентрация фенилаланина блокирует включение 35S метионина и 14С лейцина при синтезе белка миелина. В проводимых опытах авторы поддерживали уровень фенилаланина в крови крыс, близком к уровню фенилаланина в плазме крови у больных ФКУ. В настоящее время с помощью гистологических исследований головного мозга больных ФКУ установлено, что в некоторых (не во всех) случаях наблюдается нарушение миелинизации в головном мозге ( Agrawal H.C.,1970 ; Kaufman S.,1977 ).
Генетически детерминированная гиперфенилаланинемия в уязвимый постнатальный период блокирует формирование миелиновых оболочек головного мозга, что вероятно является критическим фактором в формировании интеллектуального развития детей ( Agrawal H.C.,1970 ). Однако, имеются и другие точки зрения относительно биохимических процессов, ведущих к умственной отсталости.
Некоторые исследователи показали, что повышенная концентрация фенилаланина в плазме крови у фенилкетонуриков приводит к снижению синтеза медиаторов нервных импульсов - серотонина, дофамина, норадреналина, эпинефрина ( McKean C.M.,1972 ; Butler I.J.,1981 ; Krause W.,1985 ; Michals K.,1988 ).
Как упоминалось выше, по мнению ряда исследователей повышенная концентрация фенилаланина снижает транспорт ароматических аминокислот триптофана и тирозина. Их концентрация в мозге больных ФКУ составляет 40-50% от нормы ( McKean C.M.,1972 ). Поскольку данные аминокислоты являются предшественниками при синтезе нейротрансмиттеров, это объясняет по мнению МакКина ( McKean C.M.,1972 ) наблюдаемое им снижение концентрации серотонина, допамина и норадреналина в мозге больных ФКУ на 30-40%. При хронической гипер- фенилаланинемии концентрация таких нейротрансмиттеров, как глутамата, аспартата и - аминобитурата также снижена в головном мозге ( Agrawal H.C.,1970 ).
Существует также мнение о том, что повышенная концентрация фенилаланина ингибирует активность церебральных гидроксилаз (тирозин-3 гидроксилазы,триптофан-5 гидроксилазы) ( McKean C.M.,1972 ; Butler I.J.,1981 ; Krause W.,1985 ).
Имеются также данные о том, что метаболиты фенилаланина фенилпируват, фениллактат обладают токсическим действием. Так, повышенная концентрация фенилпирувата вызывала конвульсии у животных в эксперименте ( Agrawal H.C.,1970 ). В этой связи интересно отметить, что у человека при ФКУ концентрация в спинномозговой жидкости фенилпирувата очень мала ( Antoshechkin A.G.,1991 ). По данным других исследователей метаболиты фенилаланина вызывали микроцефалию у крыс ( Michals K.,1988 ).
Таким образом, имеющиеся данные не позволяют сделать определенного заключения о биохимических механизмах, лежащих в основе нарушения психического развития при ФКУ.
